無血縁骨髄移植におけるHLA 1-3座ミスマッチと抗白血球グロブリン投与の影響

Influence of HLA 1-3-locus mismatch and antithymocyte globulin administration in unrelated bone marrow transplantation.

• Koji Kawamura
• Junya Kanda
• Kazuteru Ohashi
• Takahiro Fukuda
• Koji Iwato
• Tetsuya Eto
• Shin-Ichiro Fujiwara
• Takehiko Mori
• Kentaro Fukushima
• Yukiyasu Ozawa
• Naoyuki Uchida
• Takashi Ashida
• Tatsuo Ichinohe
• Yoshiko Atsuta
• Yoshinobu Kanda

抄録

同種造血細胞移植（allo-HCT）において、HLAマッチドナーがいない患者に対しては、HLA不一致無縁ドナー（MMUD）が代替ドナーとして検討されてきた。我々は、1、2、3座（対立遺伝子・抗原）不一致無血縁ドナー（1MMUD n=2044、2MMUD n=492、3MMUD n=73）のallo-HCTにおける移植成績を比較し、1～3MMUDからのallo-HCTにおける抗hymocyte globulin（ATG）の影響を評価するために、全国的なレトロスペクティブ研究を行った。2MMUDと3MMUDは、グレードIII～IVの急性移植片対宿主病（GVHD）の独立した有意な有害因子であった（ハザード比[HR] 1.72、p<0.001、HR 2.48、p&lt;0．48、p<0.001）、非再発死亡率（NRM）（HR 1.47、p<0.001、HR 2.00、p<0.001）、全生存期間（OS）（HR 1.21、p=0.0066、HR 1.60、p=0.0015）。逆に、ATGの使用は、グレードIII～IVの急性GVHD（HR 0.43、p<0.001）、NRM（HR 0.51、p<0.001）、OS（HR 0.74、p=0.0012）の独立した良好な因子であった。一方、HLA適合性とATGの使用は再発リスクとは関連していなかった。また、HLAミスマッチ数とATG使用の相互作用検定を行ったところ、ATGのNRMおよびOSに対する効果は、2MMUD群では1MMUD群に比べて有意に低かった（HR 1.53、p=0.036、HR 2.34、p=0.0046）。この研究から、HLAミスマッチの数とATGの使用は、GVHDだけでなく、NRMやOSにも有意に関連していることが示唆された。ATGの使用は1MMUDからのallo-HCTでは移植成績を改善する可能性があるが、2MMUDと3MMUDではその効果は限定的であった。

For patients without an HLA-matched donor, an HLA-mismatched unrelated donor (MMUD) has been considered as an alternative donor in allogeneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT). We conducted a nationwide retrospective study to compare the transplant outcomes among 1-, 2-, and 3-locus (allele/antigen) mismatched unrelated donors (1MMUD n = 2044, 2MMUD n = 492, and 3MMUD n = 73) in allo-HCT and to assess the impact of antithymocyte globulin (ATG) in allo-HCT from 1-3MMUD. 2MMUD and 3MMUD were independent significant adverse factors for grade III-IV acute graft-versus-host disease (GVHD) (hazard ratio [HR] 1.72, p < 0.001 and HR 2.48, p < 0.001), non-relapse mortality (NRM) (HR 1.47, p < 0.001 and HR 2.00, p < 0.001), and overall survival (OS) (HR 1.21, p = 0.0066 and HR 1.60, p = 0.0015). Conversely, the use of ATG was an independent favorable factor for grade III-IV acute GVHD (HR 0.43, p < 0.001), NRM (HR 0.51, p < 0.001), and OS (HR 0.74, p = 0.0012). On the other hand, HLA compatibility and the use of ATG were not associated with a risk of relapse. An interaction test between the number of HLA mismatches and the use of ATG revealed that the effect of ATG on NRM and OS in the 2MMUD group was significantly less than that in the 1MMUD group (HR 1.53, p = 0.036 and HR 2.34, p = 0.0046). This study indicated that the number of HLA mismatches and the use of ATG were significantly associated with not only GVHD, but also NRM and OS. Whereas the use of ATG could improve transplant outcomes in allo-HCT from 1MMUD, its effectiveness with 2MMUD and 3MMUD was limited.