ホルモン感受性前立腺癌のリュープロレリン治療を受けた被験者の集団疾患進行モデルを開発するために、医療請求書データベースを使用しています

Using medical claims database to develop a population disease progression model for leuprorelin-treated subjects with hormone-sensitive prostate cancer.

• Yixuan Zou
• Fei Tang
• Jeffery C Talbert
• Chee M Ng

抄録

アンドロゲン遮断療法（ADT）は、ホルモン感受性前立腺がん（PCa）患者に対して広く用いられている治療法である。しかし、治療効果の持続期間は様々であり、ほとんどの患者は治療にもかかわらず最終的に病勢の進行を経験します。リュープロレリンは黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニストであり、ADTの一般的な使用形態である。前立腺特異抗原（PSA）は、疾患の進行をモニタリングし、PCaにおける治療反応および生存を予測するためのバイオマーカーである。しかし、ADTを投与されたホルモン感受性PCa患者における腫瘍の退縮および増殖の時間依存性プロファイルは、これまで完全に特徴づけられたことがなかった。本解析では、2007年から2011年までにHumana社から提供された全国の医療保険請求データベースを用いて、リュープロレリンを投与されているホルモン感受性PCa患者の集団ベースの疾患進行モデルを構築した。データは、NONMEMのモンテカルロ・パラメトリック期待値最大化法（MCPEM）を用いた非線形混合効果モデルで解析されました。共変量の選択は、我々のグループが提案した修正Waldの近似法（WAM-BE）を用いて行った。モデル開発には、悪性PCa患者264人からのPSA観察1113例を用いた。PSA動態は最終的な共変量モデルでよく記述されていた。モデルパラメータは良好に推定されたが、患者間で大きなばらつきが観察された。ヘモグロビンは元の腫瘍における薬剤耐性細胞の割合に有意な影響を与え、ベースラインのPSAと抗アンドロゲンの使用は薬剤感受性PCa細胞（Ds）に対する治療効果に有意な影響を与えた。Dsの母集団推定値は3.78×10-2日-1であった。薬剤感受性PCa細胞（Gs）および薬剤耐性PCa細胞（GR）の増殖率の母集団推定値は1.96×10-3および6.54×10-4 day-1であり、それぞれPSAの倍化期間354日および1060日に対応していた。治療抵抗性を有する元のPCa細胞の割合は1.94％と推定された。集団ベースの疾患進行モデルを臨床データに適用することで、腫瘍抵抗性のパターンと増殖・退縮率を特徴づけることができ、PCaがADTにどのように反応するかについての理解を深めることができた。

Androgen deprivation therapy (ADT) is a widely used treatment for patients with hormone-sensitive prostate cancer (PCa). However, duration of treatment response varies, and most patients eventually experience disease progression despite treatment. Leuprorelin is a luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist, a commonly used form of ADT. Prostate-specific antigen (PSA) is a biomarker for monitoring disease progression and predicting treatment response and survival in PCa. However, time-dependent profile of tumor regression and growth in patients with hormone-sensitive PCa on ADT has never been fully characterized. In this analysis, nationwide medical claims database provided by Humana from 2007 to 2011 was used to construct a population-based disease progression model for patients with hormone-sensitive PCa on leuprorelin. Data were analyzed by nonlinear mixed effects modeling utilizing Monte Carlo Parametric Expectation Maximization (MCPEM) method in NONMEM. Covariate selection was performed using a modified Wald's approximation method with backward elimination (WAM-BE) proposed by our group. 1113 PSA observations from 264 subjects with malignant PCa were used for model development. PSA kinetics were well described by the final covariate model. Model parameters were well estimated, but large between-patient variability was observed. Hemoglobin significantly affected proportion of drug-resistant cells in the original tumor, while baseline PSA and antiandrogen use significantly affected treatment effect on drug-sensitive PCa cells (Ds). Population estimate of Ds was 3.78 x 10-2 day-1. Population estimates of growth rates for drug-sensitive (Gs) and drug-resistant PCa cells (GR) were 1.96 x 10-3 and 6.54 x 10-4 day-1, corresponding to a PSA doubling time of 354 and 1060 days, respectively. Proportion of the original PCa cells inherently resistant to treatment was estimated to be 1.94%. Application of population-based disease progression model to clinical data allowed characterization of tumor resistant patterns and growth/regression rates that enhances our understanding of how PCa responds to ADT.