NLGPは、細胞傷害性CD8 T細胞を調節することにより、紫黒色腫およびがんの転移を抑制する

NLGP Attenuates Murine Melanoma and Carcinoma Metastasis by Modulating Cytotoxic CD8 T Cells.

• Avishek Bhuniya
• Ipsita Guha
• Nilanjan Ganguly
• Akata Saha
• Shayani Dasgupta
• Partha Nandi
• Arnab Das
• Sarbari Ghosh
• Tithi Ghosh
• Enamul Haque
• Saptak Banerjee
• Anamika Bose
• Rathindranath Baral

抄録

天然免疫調節因子であるニーム葉糖タンパク質（NLGP）は、原発腫瘍の増殖や細胞の基本的な性質（細胞増殖、サイトカイン分泌など）の変化とは無関係に、マウス癌やメラノーマの転移を抑制した。浸潤-転移カスケードのコロニー化イベントはNLGPによって主に抑制されたが、転移に関連した浸潤、遊走、浸出には影響を及ぼさなかった。インターフェロンγ（IFN-γ）を分泌する細胞傷害性CD8 T細胞（CD44、CD69、GranB、IFN-γ、インターロイキン2）の高い浸潤がNLGP投与マウスの転移部位に認められた。全身のCD8 T細胞の枯渇は、NLGPが媒介する転移抑制を廃止し、NLGPで活性化されたCD8 T細胞を養子に移植すると再発しました。CD8 T細胞から分泌されるインターフェロンγは、血管新生調節因子である血管内皮増殖因子やトランスフォーミング増殖因子βの発現を抑制し、結腸予防に影響を及ぼすことが示唆された。ニーム葉糖タンパク質は、そのDC表面結合とMHC-I/II、CD86、CCR7のアップレギュレーションにより、抗原提示のための樹状細胞（DC）を適切に制御する。ニーム葉糖タンパク質で処理されたDCは、活性化されたCD8 T細胞にCXCR3とCCR4ホーミング受容体を特異的にインプリントし、転移部位に浸潤してコロニー化を抑制するのに役立ちます。このようなNLGPのDCに対する効果は、翻訳依存性と転写依存性がある。オバルブミン、OVA、および粗B16F10抗原を用いた研究では、MHC-Iのアップレギュレーションはプロテアソーム分解性ペプチドの量に依存し、抗原の存在下でのみCD8 T細胞を刺激することが示されています。これらのデータから、NLGPは腫瘍の増殖抑制と併せて転移を抑制することが示唆されており、次世代のがん免疫療法として期待されています。

Neem leaf glycoprotein (NLGP), a natural immunomodulator, attenuates murine carcinoma and melanoma metastasis, independent of primary tumor growth and alterations in basic cellular properties (cell proliferation, cytokine secretion, etc.). Colonization event of invasion-metastasis cascade was primarily inhibited by NLGP, with no effect on metastasis-related invasion, migration, and extravasation. High infiltration of interferon γ (IFN-γ)-secreting cytotoxic CD8 T cells [CD44, CD69, GranB, IFN-γ, and interleukin 2] was documented in the metastatic site of NLGP-treated mice. Systemic CD8 T cell depletion abolished NLGP-mediated metastasis inhibition and reappeared upon adoptive transfer of NLGP-activated CD8 T cells. Interferon γ-secreting from CD8 T cells inhibit the expression of angiogenesis regulatory vascular endothelial growth factor and transforming growth factor β and have an impact on the prevention of colonization. Neem leaf glycoprotein modulates dendritic cells (DCs) for proper antigen presentation by its DC surface binding and upregulation of MHC-I/II, CD86, and CCR7. Neem leaf glycoprotein-treated DCs specifically imprint CXCR3 and CCR4 homing receptors on activated CD8 T cells, which helps to infiltrate into metastatic sites to restrain colonization. Such NLGP's effect on DCs is translation dependent and transcription independent. Studies using ovalbumin, OVA, and crude B16F10 antigen indicate MHC-I upregulation depends on the quantity of proteasome degradable peptide and only stimulates CD8 T cells in the presence of antigen. Overall data suggest NLGP inhibits metastasis, in conjunction with tumor growth restriction, and thus might appear as a promising next-generation cancer immunotherapeutic.

Copyright © 2020 Bhuniya, Guha, Ganguly, Saha, Dasgupta, Nandi, Das, Ghosh, Ghosh, Haque, Banerjee, Bose and Baral.