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Streptococcus pyogenesにおけるSpy1336/R28-Spy1337病原性軸の遺伝的不均一性と遺伝子転写レベルおよび病原性への影響（英文
Genetic heterogeneity of the Spy1336/R28-Spy1337 virulence axis in Streptococcus pyogenes and effect on gene transcript levels and pathogenesis.
PMID: 32214338 PMCID: PMC7098570. DOI: 10.1371/journal.pone.0229064.
抄録
膿疱性連鎖球菌は、世界中で年間 7 億人以上の感染症を引き起こす厳格なヒト病原体です。M28 型ピオゲネスの血清型は、通常、成人および小児における浸潤性感染症および咽頭炎の原因となる 5 つのタイプのうちの 1 つです。また、M28 型株は、胎児期の敗血症や新生児疾患を引き起こす異常な傾向があります。我々は最近，マウスの感染モデルにおいて，Spy1336/R28とSpy1337遺伝子の間に位置する遺伝子間ホモ重合体の1ヌクレオチドインデルが病原性を変化させることを発見した．本研究では、このホモポリマー性トラクトの大きさの変化を解析し、侵入性感染症のヒトから回収された株の大規模サンプルにおいて、Spy1336/R28のコード領域に含まれるタンデムに繰り返される79-アミノ酸ドメインの数の不均一性の程度を決定した。両方の繰り返し配列要素は、M28株の自然集団において高度に多型である。ホモポリマー性トラクトの変異は、（i）in vitroでのSpy1336/R28およびSpy1337の転写物レベルの変化、（ii）壊死性筋炎のマウスモデルにおける病原性の違い、および（iii）等原性突然変異株のRNAseq解析によって示されるようなグローバルなトランスクリプトームの変化をもたらします。また、Spy1336/R28のコーディング配列におけるタンデムリピート数の違いが、自然集団におけるR28タンパク質の大きさの違いの原因となっていることを明らかにした。R28や転写調節因子Spy1337をコードする遺伝子が不活性化された等原性突然変異株は、非ヒト霊長類の壊死性筋炎モデルにおいて有意に病原性が低いことがわかった。これらの知見は、病原体と宿主の相互作用におけるR28およびSpy1337の変異の役割を検討するための追加研究のきっかけとなるものである。
Streptococcus pyogenes is a strict human pathogen responsible for more than 700 million infections annually worldwide. Strains of serotype M28 S. pyogenes are typically among the five more abundant types causing invasive infections and pharyngitis in adults and children. Type M28 strains also have an unusual propensity to cause puerperal sepsis and neonatal disease. We recently discovered that a one-nucleotide indel in an intergenic homopolymeric tract located between genes Spy1336/R28 and Spy1337 altered virulence in a mouse model of infection. In the present study, we analyzed size variation in this homopolymeric tract and determined the extent of heterogeneity in the number of tandemly-repeated 79-amino acid domains in the coding region of Spy1336/R28 in large samples of strains recovered from humans with invasive infections. Both repeat sequence elements are highly polymorphic in natural populations of M28 strains. Variation in the homopolymeric tract results in (i) changes in transcript levels of Spy1336/R28 and Spy1337 in vitro, (ii) differences in virulence in a mouse model of necrotizing myositis, and (iii) global transcriptome changes as shown by RNAseq analysis of isogenic mutant strains. Variation in the number of tandem repeats in the coding sequence of Spy1336/R28 is responsible for size variation of R28 protein in natural populations. Isogenic mutant strains in which genes encoding R28 or transcriptional regulator Spy1337 are inactivated are significantly less virulent in a nonhuman primate model of necrotizing myositis. Our findings provide impetus for additional studies addressing the role of R28 and Spy1337 variation in pathogen-host interactions.