膠芽腫幹細胞の代謝マッピングにより、膠芽腫の表現型と生存に関連するNADHフラックスが明らかになった

Metabolic mapping of glioblastoma stem cells reveals NADH fluxes associated with glioblastoma phenotype and survival.

• Alexandra Schroeder
• Kelli Pointer
• Paul Clark
• Rupsa Datta
• John Kuo
• Kevin Eliceiri

抄録

重要性:

多形性膠芽腫（GBM）は、最も頻繁に診断される成人の原発性脳悪性腫瘍であり、患者の予後は不良である。GBMは、代謝可塑性を示す可能性のある治療抵抗性のある膠芽腫幹細胞（GSC）により、積極的な治療にもかかわらず再発することがある。

SIGNIFICANCE: Glioblastoma multiforme (GBM) is the most frequently diagnosed adult primary brain malignancy with poor patient prognosis. GBM can recur despite aggressive treatment due to therapeutically resistant glioblastoma stem cells (GSCs) that may exhibit metabolic plasticity.

エイム:

本質的なニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NADH）の蛍光は、蛍光寿命イメージング顕微鏡（FLIM）を用いて、GSCおよびGBM組織におけるNADHの結合および遊離代謝状態を調べることができます。

AIM: Intrinsic nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) fluorescence can be acquired with fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) to examine its bound and free metabolic states in GSC and GBM tissues.

アプローチ:

我々は、生きたヒト造血幹細胞と正常な神経幹細胞の平均NADH蛍光寿命を比較し、酸素消費率（OCR）を測定することでその結果を検証した。また、平均NADH寿命とNADHの長寿命成分の相対量を測定することにより、侵襲性のあるGSCと侵襲性の低いGSCが腫瘍代謝に及ぼす役割を調べ、これらの結果と同所性マウス異種移植モデルにおける生存率との相関を調べた。

APPROACH: We compared the mean NADH fluorescence lifetime in live human GSCs and normal neural stem cells and validated those results by measuring oxygen consumption rates (OCRs). We also examined the role that invasive versus less-invasive GSCs had on tumor metabolism by measuring the mean NADH lifetimes and the relative amount of the longer-lived component of NADH and correlated these results with survival in an orthotopic mouse xenograft model.

結果:

平均NADH寿命、結合NADH量、OCRは神経膠芽腫幹細胞で増加した。正常マウス脳と比較して、すべてのGBM組織で平均NADH寿命が長かった。侵襲性のある異種移植片では、寿命の長いNADH成分の相対量が高く、これは生存率の低下と相関していた。

RESULTS: Mean NADH lifetime, amount of bound NADH, and OCR were increased in GSCs. Compared with normal mouse brain, mean NADH lifetimes were longer for all GBM tissues. Invasive xenografts had higher relative amounts of the longer-lived NADH component, and this correlated with decreased survival.

結論:

FLIMは、GBMの表現型における代謝フラックスの細胞分解能での定量化を可能にし、生物医学研究者に治療法の改善に役立つ可能性があります。

CONCLUSIONS: FLIM offers cellular resolution quantification of metabolic flux in GBM phenotypes, potentially informing biomedical researchers on improved therapeutic approaches.