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薬理学的課題：成人ロングエバンスラットにおける概日リズムの乱れによる反応抑制と注意力の変化の根底にあるメカニズムを検討している
Pharmacological challenges examining the underlying mechanism of altered response inhibition and attention due to circadian disruption in adult Long-Evans rats.
PMID: 32224058 DOI: 10.1016/j.pbb.2020.172915.
抄録
内因性の概日リズムは行動と生理学を支配しているが、概日リズムの乱れは分子レベルで概日時計を変化させることで認知に影響を与える環境因子である。我々は、概日リズムの乱れの2つの原因（典型的な安静時に発生する活動と時間外の光曝露）の影響をモデル化し、概日リズムの乱れが行動とその根底にある神経化学的作用に及ぼす影響を評価した。まず、両性の成体ロングエバンスラットを12時間：12時間の明暗サイクルで維持し、3つの条件で5つの選択肢からなる連続反応時間課題（5-CSRTT）を用いて試験を行った。試験中に環境光を照射せずに4時間暗相に入る（コントロール）、試験中に環境光を照射して4時間暗相に入る、そして4時間明相に入るという3つの条件で試験を行った。どちらのモデルでも、コントロールに比べて衝動的な行動と注意力の低下が見られた。光相試験を行ったモデルでは、時計遺伝子Period2(Per2)に日中の発現パターンの変化が起こることを明らかにした。コリンアセチルトランスフェラーゼ(Chat)とドーパミン受容体1(Drd1)は、ライトテスト条件に関わらず暗相にピークを持つリズミカルな発現を示した。次に、新たなラットコホートを用いて薬物チャレンジを行い、概日リズムの乱れによる行動変化を調節するコリン作動性神経伝達物質系とドーパミン作動性神経伝達物質系の相互作用を検討した。コリン作動性アゴニストであるニコチンと、ドパミン-1 受容体（DR1）アンタゴニストである SCH23390 または DR2 アンタゴニストであるエチクロプリドを 3 つのサーカディアン条件で投与し、治療群間での薬物反応の違いを明らかにした。両モデルのラットでは、対照群と比較してニコチンに対する感受性が増加したが、SCH23390 とエチクロプリドは、両モデルにおいて 5-CSRTT のパフォーマンスに対するニコチンの影響を改善した。本研究は、両モデルのサーカディアン障害が衝動的行動に及ぼす有害な影響を明らかにした初めての研究であり、サーカディアン障害の影響はコリン作動系とドーパミン作動系の相互作用によって媒介されていることを明らかにしたものである。
Endogenous circadian rhythms govern behavior and physiology, while circadian disruption is an environmental factor that impacts cognition by altering the circadian clock at a molecular level. We modeled the effects of 2 sources of circadian disruption - activity occurring during typical rest periods and untimely light exposure - to evaluate the effects of circadian disruption on behavior and underlying neurochemistry. Firstly, adult Long-Evans rats of both sexes were maintained on a 12 h:12 h light:dark cycle and tested using a 5-choice serial reaction time task (5-CSRTT) under 3 conditions: 4 h into the dark phase with no exposure to ambient light during testing (control), 4 h into the dark phase with exposure to ambient light during testing, and 4 h into the light phase. Both models resulted in impulsive behavior and reduced attention compared to control. We established that changes in the diurnal expression pattern occur in the clock gene Period 2 (Per2) in the light phase-tested model. Choline acetyltransferase (Chat) and Dopamine receptor 1 (Drd1) showed rhythmic expression with peak expression during the dark phase regardless of light-testing condition. Next, we performed drug challenges in a new rat cohort to examine the interaction between the cholinergic and dopaminergic neurotransmitter systems in regulating the behavioral changes caused by circadian disruption. We administered the cholinergic agonist nicotine and either the dopamine-1 receptor (DR1) antagonist SCH23390 or the DR2 antagonist eticlopride under the 3 circadian conditions to identify differential drug responses between treatment groups. Rats in both models demonstrated increased sensitivity to nicotine as compared to control, while SCH23390 and eticlopride ameliorated the effect of nicotine on 5-CSRTT performance in both models. Our study is the first to identify detrimental effects of both models of circadian disruption on impulsive behavior, and that the effects of circadian disruption are mediated by an interaction between cholinergic and dopaminergic systems.
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