生理活性を有する超装飾チアゾリジン-4-カルボン酸誘導体は、カタラーゼ活性を高めることで細胞の酸化ストレスを軽減します

Bioactive supra decorated thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives attenuate cellular oxidative stress by enhancing catalase activity.

• Masood Ahmad Rizvi
• Zakir Hussain
• Fasil Ali
• Asif Amin
• Sajjad Husain Mir
• Gaulthier Rydzek
• Rohidas M Jagtap
• Satish K Pardeshi
• Raies A Qadri
• Katsuhiko Ariga

抄録

本研究では、超分子機能性を有するファルマコフォリックモチーフ（TZT）を設計し、生物学的標的との相互作用の可能性を検討しました。本研究の主な成果は、TZTの超分子機能性とタンパク質への結合能との相関関係を明らかにしたことであり、酸化ストレスからの細胞保護の分野において、TZTの構造と生理活性の調節を可能にする可能性があることを示しています。TZTの酸化ストレス消去における役割を分子レベルで調べるために、ウシ血清アルブミン（BSA）およびウシ肝カタラーゼ（BLC）との結合能を様々な生物物理学的手法を用いて調べました。その結果、TZTのBSA（Kb = 2.09 × 105 M-1）およびBLC（Kb = 2.349 × 105 M-1）との結合定数は、これらのタンパク質との相互作用の大きさを示しています。TZTは効率的にBLCの好ましい構造変化を誘発し、それによって用量依存的に酵素活性を増強します。TZTのBLCへの結合の酵素動態パラメータは、Michaelis-Mentenモデルを用いて定量化された。インシリコおよび実験結果から、TZTのBLC活性が増強される理由は、基質の利用可能性の増加であることが示唆された。さらに、TZTが酸化ストレスを減少させる能力を調べることで、この相互作用の生理的関連性が示されました。この知見は、PARPの切断状態によって分子レベルで確認され、TZTが酸化ストレスによって誘導されるアポトーシス細胞死を抑制することを実証した。

A pharmacophoric motif decorated with supramolecular functionalities (TZT) was designed for potential interaction with biological targets. Main insights of this work include the correlation of supra functionalities of TZT with its binding ability to proteins leading to the modulation of their structure and bioactivity as a promising perspective in the field of cellular protection from oxidative stress. To investigate the role of TZT in obliterating oxidative stress at a molecular level, its binding propensity with bovine serum albumin (BSA) and bovine liver catalase (BLC) was characterized using various biophysical methods. The binding constants of TZT with BSA (Kb = 2.09 × 105 M-1) and BLC (Kb = 2.349 × 105 M-1) indicate its considerable interaction with these proteins. TZT efficiently triggers favourable structural changes in BLC, thereby enhancing its enzyme activity in a dose dependent manner. The enzyme kinetics parameters of TZT binding to BLC were quantified using the Michaelis-Menten model. Both in silico and experimental results suggest that an increased substrate availability could be the reason for enhanced BLC activity. Furthermore, physiological relevance of this interaction was demonstrated by investigating the ability of TZT to attenuate oxidative stress. Treatment with TZT was found to mitigate the inhibition of A549 cell proliferation in the presence of high concentrations of vitamin C. This finding was confirmed at a molecular level by PARP cleavage status, demonstrating that TZT inhibits apoptotic cell death induced by oxidative stress.