FNDC3B 3'-UTR短縮はマイクロRNAが介在する遺伝子抑制から脱出し、上咽頭癌の進行を促進する

FNDC3B 3'-UTR shortening escapes from microRNA-mediated gene repression and promotes nasopharyngeal carcinoma progression.

• Ying-Qing Li
• Yang Chen
• Ya-Fei Xu
• Qing-Mei He
• Xiao-Jing Yang
• Ying-Qin Li
• Xiao-Hong Hong
• Sheng-Yan Huang
• Ling-Long Tang
• Na Liu

抄録

3'-UTRの短縮を誘導する代替ポリアデニル化（APA）は、がんの発生と進行において重要な特徴として浮上してきている。それにもかかわらず、上咽頭癌（NPC）におけるAPA誘導性3'-UTR短縮の効果とメカニズムはほとんど明らかにされていない。我々の以前の研究では、フィブロネクチンIII型ドメイン含有3B（FNDC3B）は近位ポリアデニル化部位を利用し、より短い3'-UTRを産生する傾向があった。ここでは、3'-UTRの短いFNDC3BがmiRNAによる遺伝子抑制から逃れ、NPCでの発現を増加させることを明らかにした。FNDC3Bをノックダウンすると、NPC細胞の増殖、遊走、浸潤、転移がin vitroおよびin vivoで抑制された。FNDC3Bの過剰発現、特に3'-UTRが短いものはNPCの進行を促進した。さらに、FNDC3Bがミオシン重鎖9（MYH9）に結合して安定化し、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化することがメカニズム研究で明らかになった。また、MYH9はNPCにおけるFNDC3Bノックダウンの抑制効果を逆転させることができた。以上の結果から、FNDC3B mRNAの3'-UTR短縮がNPCでの過剰発現を仲介し、MYH9を標的としてNPCの進行を促進していることが示唆された。この新たに同定されたFNDC3B-MYH9-Wnt/β-カテニン軸は、NPCにおける個別化された治療のターゲットとなる可能性がある。

Alternative polyadenylation (APA), which induces shortening of the 3'-UTR, is emerging as an important feature in cancer development and progression. Nevertheless, the effects and mechanisms of APA-induced 3'-UTR shortening in nasopharyngeal carcinoma (NPC) remain largely unclear. Fibronectin type III domain containing 3B (FNDC3B) tended to use proximal polyadenylation site and produce shorter 3'-UTR according to our previous sequencing study. Herein, we found that FNDC3B with shorter 3'-UTR could escape from miRNA-mediated gene repression, and caused its increased expression in NPC. Knocking down of FNDC3B inhibited NPC cell proliferation, migration, invasion, and metastasis in vitro and in vivo. Overexpression of FNDC3B, especially those with shorter 3'-UTR, promoted NPC progression. Furthermore, the mechanism study revealed that FNDC3B could bind to and stabilize myosin heavy chain 9 (MYH9) to activate the Wnt/β-catenin signaling pathway. In addition, MYH9 could reverse the inhibitory effects of FNDC3B knockdown in NPC. Altogether, our results suggested that the 3'-UTR shortening of FNDC3B mRNA mediated its overexpression in NPC and promoted NPC progression by targeting MYH9. This newly identified FNDC3B-MYH9-Wnt/β-catenin axis could represent potential targets for individualized treatment in NPC.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.