腸管上皮細胞とシークレットームを介した相互作用。セロバール・チフス菌のセクレトームおよびTNF-α誘導性炎症反応の減衰におけるR0011由来のセクレトーム成分の役割

Secretome-Mediated Interactions with Intestinal Epithelial Cells: A Role for Secretome Components from R0011 in the Attenuation of Serovar Typhimurium Secretome and TNF-α-Induced Proinflammatory Responses.

• Michael P Jeffrey
• Chad W MacPherson
• Olivier Mathieu
• Thomas A Tompkins
• Julia M Green-Johnson

抄録

最近のエビデンスは、乳酸菌が分泌物を介して宿主細胞とコミュニケーションをとり、免疫応答に影響を与えていることを示唆しているが、乳酸菌の分泌物が腸内病原体との相互作用に与える影響、宿主と病原体の相互作用に与える影響、およびこれらの相互作用の基礎となるメカニズムについてはあまり知られていない。ゲノムワイドマイクロアレイとサイトカインプロファイリングを用いて、ヒト腸管上皮細胞における TNF-αおよび亜種セロバール・チフィムリウム分泌物（STS）誘導の結果に対する R0011分泌物（LrS）の影響を調べた。LrS は、NF-κB および MAPK 活性化に関与する遺伝子の発現を抑制し、他の免疫関連シグナル伝達経路に関与する遺伝子の発現を抑制しました。具体的には、LrSは、TNF-αまたはSTSを負荷したHT-29腸管上皮細胞において、自然免疫シグナルの負の調節因子である二重特異性ホスファターゼ1( )、活性化転写因子3( )およびトリブルス擬キナーゼ3( )の発現を誘導した。TNF-α-およびSTSによって誘導されたH3およびH4ヒストンのアセチル化は、TNF-α-およびSTSによって誘導された炎症性サイトカインおよびケモカインの産生と同様に、LrSによって減衰した。興味深いことに、LrSはマクロファージ遊走阻害因子（MIF）の産生を誘導し、腸管界面での宿主と微生物の相互作用に関与するサイトカインである。我々は、LrSが自然免疫活動の負の調節因子の転写を増加させ、グローバルなH3およびH4ヒストンアセチル化の変化を介して炎症性メディエーターの発現を減衰させることを提案している。これらの知見は、腸粘膜界面におけるシークレットームを介したドメイン間コミュニケーションの背後にある複雑で多面的な作用機序についての新たな知見を提供するものである。

Recent evidence suggests that lactic acid bacteria communicate with host cells via secretome components to influence immune responses but less is known about gut-pathogen secretomes, impact of lactic acid bacteria secretomes on host-pathogen interactions, and the mechanisms underlying these interactions. Genome-wide microarrays and cytokine profiling were used to interrogate the impact of the R0011 secretome (LrS) on TNF-α and subsp. serovar Typhimurium secretome (STS)-induced outcomes in human intestinal epithelial cells. The LrS attenuated both TNF-α- and STS-induced gene expression involved in NF-κB and MAPK activation, as well as expression of genes involved in other immune-related signaling pathways. Specifically, the LrS induced the expression of dual specificity phosphatase 1 (), activating transcription factor 3 (), and tribbles pseudokinase 3 (), negative regulators of innate immune signaling, in HT-29 intestinal epithelial cells challenged with TNF-α or STS. TNF-α- and STS-induced acetylation of H3 and H4 histones was attenuated by the LrS, as was the production of TNF-α- and STS-induced proinflammatory cytokines and chemokines. Interestingly, the LrS induced production of macrophage migration inhibitory factor (MIF), a cytokine involved in host-microbe interactions at the gut interface. We propose that the LrS attenuates proinflammatory mediator expression through increased transcription of negative regulators of innate immune activity and changes in global H3 and H4 histone acetylation. To our knowledge, these findings provide novel insights into the complex multifaceted mechanisms of action behind secretome-mediated interdomain communication at the gut-mucosal interface.

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