HCV感染時のLPS刺激はマクロファージのMMP/TIMP1アンバランスを誘導する

LPS stimulation during HCV infection induces MMP/TIMP1 imbalance in macrophages.

• Chao Fan
• Xiaoxiao Zhang
• Peixin Zhang
• Jieru Zhao
• Huanjun Shen
• Ying Zhang
• Xingan Wu
• Zhansheng Jia
• Yili Wang

抄録

C型肝炎ウイルス（HCV）の慢性感染時には、HCV抗原はエンドトキシンのクロストレランスを確立するが、この状態での追加的なリポ多糖（LPS）刺激効果は十分に理解されていない。本研究では、C型慢性肝炎感染時のMMPおよびTIMP発現に対するアップレギュレーションされたLPSの影響を調べることを目的としている。本研究では、HCV 抗原および LPS 刺激が末梢血単核細胞（PBMCs）の両方および .HCV患者からマクロファージを分離し、エンドトキシン耐性との関連を調べた。マクロファージにおける MMP/TIMP1 発現と関連するシグナル伝達経路を分析した。マクロファージとHuh7.5細胞の共培養モデルを用いて、コラーゲンI沈着に対するクロストレランスの影響を分析した。LPSレベルは、HCV患者、特にHCV誘発性肝線維症を有する患者で有意に高いことが判明した。さらに、LPS血清レベルは患者において時折アップレギュレーションされたが、エンドトキシンのクロストレランスによるPBMCにおける激しい免疫応答を誘発することはなく、これはIL-6およびTNF-αレベルの変化に応じて測定された。しかし、TIMP1の発現は刺激中に有意に増加し、マクロファージのTGF-β/Erk活性化と関連した耐性/抵抗性の表現型を示した。HCV抗原誘発性エンドトキシン交差耐性時のマクロファージのLPS刺激の増加は、MMP/TIMP1の不均衡とコラーゲンIの沈着に寄与している。

During chronic hepatitis C virus (HCV) infections, HCV antigens establish cross-tolerance of endotoxins, but additional lipopolysaccharide (LPS) stimulation effects in this condition are poorly understood. This study aims to investigate the effects of the upregulated LPS on MMP and TIMP expression during chronic hepatitis C infection. In the present study, we analysed the effect of HCV antigens and LPS stimulation on peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) both and . Macrophages from HCV patients were isolated and their association with endotoxin tolerance was examined. MMP/TIMP1 expression and the related signalling pathways in macrophages were analysed. The macrophage and Huh7.5 cell co-culture model was used to analyse the effects of the cross-tolerance on collagen I deposition. LPS levels were found to be significantly higher in HCV patients, particularly in those with HCV-induced liver fibrosis. In addition, although LPS serum level was occasionally upregulated in the patients, it did not induce intense immune response in PBMCs due to endotoxin cross-tolerance, and this was measured according to the changes in IL-6 and TNF-α levels. However, TIMP1 expression increased significantly during stimulation, exhibiting a tolerance/resistance phenotype, which was associated with TGF-β/Erk activation in macrophages. However, MMP levels did not increase due to endotoxin tolerance, which ultimately led to MMP/TIMP imbalance and influenced the deposition of collagen I. Increased LPS stimulation of macrophage during HCV antigen-induced endotoxin cross-tolerance contributes to MMP/TIMP1 imbalance and collagen I deposition.