恒常性可塑性は視細胞変性に対する網膜反応を形作る

Homeostatic Plasticity Shapes the Retinal Response to Photoreceptor Degeneration.

• Ning Shen
• Bing Wang
• Florentina Soto
• Daniel Kerschensteiner

抄録

恒常性可塑性は、神経の発生時に入力と活動レベルを安定化させるが、神経変性時に接続性を回復して回路機能を維持できるかどうかは不明である。光受容体変性は、先進国では失明の最も一般的な原因である。視機能障害は錐体欠損が主であり、その進行は緩やかであるが、その間に二次ニューロン（すなわち双極細胞）の再配線を行うことで機能を維持することができる可能性がある。ここでは、コーン変性を正確に制御して誘導するトランスジェニックモデルを確立し、解剖学的再構成、インビボ電気生理学、行動アッセイを用いて、双極細胞の応答とその視覚への影響を解析している。若い網膜では、コーンの50%が変性しても1つは変性しない場合に、3つの双極性細胞が入力シナプスの数を正確に回復させることを発見した。その結果、3種類の双極性細胞のうち、2種類は安定した樹状突起領域内で新たなコーンに接触し、1種類は樹状突起アーバーを拡張して新たなパートナーに到達することがわかった。成熟した網膜では、4種類の双極性細胞のうち1種類だけが恒常的に再配線を行っている。このような恒常性可塑性の急激な低下は、双極細胞の光応答の低下と視覚行動の障害を伴う。対照的に、若いマウスでは錐体が退化しても光応答と行動能力は維持されている。この結果は、予想外の細胞型特異性と恒常性可塑性の成熟期における急激な低下を明らかにした。また、恒常性可塑性の機能的転帰への影響から、網膜疾患やその他の神経変性疾患の治療標的として有望視されています。

Homeostatic plasticity stabilizes input and activity levels during neural development, but whether it can restore connectivity and preserve circuit function during neurodegeneration is unknown. Photoreceptor degeneration is the most common cause of blindness in the industrialized world. Visual deficits are dominated by cone loss, which progresses slowly, leaving a window during which rewiring of second-order neurons (i.e., bipolar cells) could preserve function. Here we establish a transgenic model to induce cone degeneration with precise control and analyze bipolar cell responses and their effects on vision through anatomical reconstructions, in vivo electrophysiology, and behavioral assays. In young retinas, we find that three bipolar cell types precisely restore input synapse numbers when 50% of cones degenerate but one does not. Of the three bipolar cell types that rewire, two contact new cones within stable dendritic territories, whereas one expands its dendrite arbors to reach new partners. In mature retinas, only one of four bipolar cell types rewires homeostatically. This steep decline in homeostatic plasticity is accompanied by reduced light responses of bipolar cells and deficits in visual behaviors. By contrast, light responses and behavioral performance are preserved when cones degenerate in young mice. Our results reveal unexpected cell type specificity and a steep maturational decline of homeostatic plasticity. The effect of homeostatic plasticity on functional outcomes identify it as a promising therapeutic target for retinal and other neurodegenerative diseases.

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