フルターム低出生体重児は、免疫系と臓器の成長に関連するハイメチル化DNAが異なる：フルターム正常出生体重児との比較

Full-term low birth weight infants have differentially hypermethylated DNA related to immune system and organ growth: a comparison with full-term normal birth weight infants.

• Ikuyo Hayashi
• Ken Yamaguchi
• Masahiro Sumitomo
• Kenji Takakura
• Narumi Nagai
• Naoki Sakane

抄録

目的:

低出生体重児（LBW）は，生涯を通じて非伝染性疾患のリスクを高めるため，公衆衛生上の大きな問題となっている．しかし，フルタームLBW乳児（FT-LBWs）のゲノムワイドなDNAメチル化パターンは未だ明らかになっていない．本探索的研究では、母親が非喫煙者で合併症のない正常期出生体重児（FT-NBWs）と比較して、FT-LBWsのDNAメチル化の違いを解析することを目的とした。当初、単胎妊娠の日本人女性702人を募集した。このうち、4人のFT-LBWと5人のFT-NBWをDNAメチル化解析の参照先として選定し、86万2,260個のCpGをIllumina Infinium MethylationEPIC BeadChipを用いて評価した。遺伝子オントロジーエンリッチメント解析をDAVID v6.8ソフトウェアを用いて実施し、FT-LBWsにおけるハイパーメチル化DNAおよびハイパーメチル化DNAの生物学的機能を同定した。

OBJECTIVE: Low birth weight (LBW) is a major public health issue as it increases the risk of noncommunicable diseases throughout life. However, the genome-wide DNA methylation patterns of full-term LBW infants (FT-LBWs) are still unclear. This exploratory study aimed to analyze the DNA methylation differences in FT-LBWs compared with those in full-term normal birth weight infants (FT-NBWs) whose mothers were nonsmokers and had no complications. Initially, 702 Japanese women with singleton pregnancies were recruited. Of these, four FT-LBWs and five FT-NBWs were selected as references for DNA methylation analysis, and 862,260 CpGs were assessed using Illumina Infinium MethylationEPIC BeadChip. Gene ontology enrichment analysis was performed using DAVID v6.8 software to identify the biological functions of hyper- and hypomethylated DNA in FT-LBWs.

結果:

FT-LBWプロモーター領域において、483個の高分化メチル化遺伝子（DMG）と35個の低分化DMGが同定された。ハイパーDMGは、「マクロファージ分化」（CASP8など）、「アポトーシス的ミトコンドリア変化」（BH3など）、「ヌクレオチド切断修復」（HUS1など）、「炎症反応の負の調節」（NLRP12やSHARPINなど）の11の生物学的プロセスにアノテーションされていた。EREGは、「生物の成長と組織」のカテゴリーの中で「卵巣キュムラスの拡大」に分類された。これらのデータは、免疫系や細胞の成熟を制御するエピジェネティックな変化と関連している可能性を示唆しています。

RESULTS: 483 hyper-differentially methylated genes (DMGs) and 35 hypo-DMGs were identified in FT-LBW promoter regions. Hyper-DMGs were annotated to 11 biological processes; "macrophage differentiation" (e.g., CASP8), "apoptotic mitochondrial changes" (e.g., BH3), "nucleotide-excision repair" (e.g., HUS1), and "negative regulation of inflammatory response" (e.g., NLRP12 and SHARPIN). EREG was classified into "ovarian cumulus expansion" within the "organism growth and organization" category. Our data imply that LBW might be associated with epigenetic modifications, which regulate the immune system and cell maturation.