遺伝性網膜変性症の治療に向けた分子経路の標的化

Targeting molecular pathways for the treatment of inherited retinal degeneration.

• Meltem Kutluer
• Li Huang
• Valeria Marigo

抄録

遺伝性網膜変性症は、網膜の視細胞の喪失によって特徴づけられる不治の失明の主な原因である。遺伝性網膜変性症は、これらの遺伝性疾患に罹患した患者において、いくつかの遺伝子が変異している高い遺伝的および表現型の不均一性を特徴としている。これらの疾患の高い遺伝的不均一性は、大規模なコホートの患者の治療のための効果的な治療的介入の開発を妨げている。共通の細胞死メカニズムは、特定の変異に関係なく患者を治療するためのターゲットとして構想することができる。これらのターゲットの一つは、細胞内カルシウムイオンの増加であり、これは遺伝性網膜変性症のいくつかのマウスモデルで検出されている。近年、カルシウムイオンの排出を促進する神経栄養因子が、網膜変性症の新たな治療法として評価されるべき有望な分子として同定されている。ここでは、遺伝性網膜変性に対する治療法の選択肢について議論し、色素上皮由来因子の神経保護活性などの神経保護アプローチに焦点を当てる。神経保護を目的とした特異的な標的の特徴を明らかにすることは、この知見を活用し、新たな治療法を開発するための深い解析を必要とする多くの疑問とともに、新たな視点を切り開くことになります。私たちは、神経保護によって細胞の死滅を最小限に抑えることが、網膜変性症の有望な治療戦略になると信じています。

Inherited retinal degeneration is a major cause of incurable blindness characterized by loss of retinal photoreceptor cells. Inherited retinal degeneration is characterized by high genetic and phenotypic heterogeneity with several genes mutated in patients affected by these genetic diseases. The high genetic heterogeneity of these diseases hampers the development of effective therapeutic interventions for the cure of a large cohort of patients. Common cell demise mechanisms can be envisioned as targets to treat patients regardless the specific mutation. One of these targets is the increase of intracellular calcium ions, that has been detected in several murine models of inherited retinal degeneration. Recently, neurotrophic factors that favor the efflux of calcium ions to concentrations below toxic levels have been identified as promising molecules that should be evaluated as new treatments for retinal degeneration. Here, we discuss therapeutic options for inherited retinal degeneration and we will focus on neuroprotective approaches, such as the neuroprotective activity of the Pigment epithelium-derived factor. The characterization of specific targets for neuroprotection opens new perspectives together with many questions that require deep analyses to take advantage of this knowledge and develop new therapeutic approaches. We believe that minimizing cell demise by neuroprotection may represent a promising treatment strategy for retinal degeneration.