胆汁逆流とそれに関連する NF-κB 活性化経路が咽頭下腺扁平上皮癌の進行に果たす役割を明らかにした

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Oral Oncol..2020 06;105:104668. S1368-8375(20)30104-4. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.104668.Epub 2020-04-02.

胆汁逆流とそれに関連する NF-κB 活性化経路が咽頭下腺扁平上皮癌の進行に果たす役割を明らかにした

The role of bile reflux and its related NF-κB activated pathway in progression of hypopharyngeal squamous cell cancer.

Clarence T Sasaki
Michael Hajek
Sotirios G Doukas
Dimitra P Vageli

PMID: 32247988 DOI: 10.1016/j.oraloncology.2020.104668.

抄録

背景:

咽頭下がんの予後は通常不良であり、再発が一般的である。その進行を促進する新たな因子または関連機序を同定することは、臨床的に意味を持つ可能性がある。最近の研究では、下咽頭癌の発癌における胆汁還流が支持されていますが、既に確立されている下咽頭癌の進行に胆汁と関連する NF-κB 活性化経路がどのように影響を与えるかについては、まだ研究されていません。

BACKGROUND: Prognosis for hypopharyngeal cancer is usually poor, and recurrence is common. Identifying new factors or related mechanisms that promote its progression may have clinical implications. Although, recent studies support bile reflux in hypopharyngeal carcinogenesis, it remains to be explored how bile and its related NF-κB activated pathway may further affects its progression in already established hypopharyngeal cancer.

方法:

HPV陰性の咽頭下腺扁平上皮癌(HSCC)細胞株FaDuとUMSCC11Aを、可変pH(4.0, 5.5, 7.0)で胆汁酸(400μM)に繰り返し曝露し、NF-x3BA;B活性化と遺伝子発現を検出した。免疫蛍光、ウエスタンブロット、ルシフェラーゼアッセイ、およびqPCRを用いて、NF-κB活性化、bcl-2過剰発現および遺伝子発現を検出した。

METHODS: Hypopharyngeal squamous cell carcinoma (HSCC) cell lines, FaDu and UMSCC11A, both negative for HPV, were repetitively exposed to bile acids (400 μM) at variable pH points (4.0, 5.5 and 7.0). Immunofluorescence, western blotting, luciferase assay, and qPCR were used to detect NF-κB activation, bcl-2 overexpression and gene expression.

結果:

胆汁は強酸性pH（4.0）でのNF-κBの活性化を促進し、NF-κBと関連するmRNAの表現型を増加させました。IL-6、TNF-α、BCL2は、以前に胆道逆流が認められた患者から切除された造血幹細胞で発見されたように、最も高い過剰発現遺伝子の一つであることが確認された。EGFR、RELA、STAT3、WNT5Αの転写活性の向上と、酸性胆汁に曝露された造血幹細胞では、弱酸性または中性pHの胆汁に曝露された造血幹細胞と比較して、より高い生存率が観察された。

RESULTS: Bile at strongly acidic pH (4.0) potentiated the activation of NF-κB and its related mRNA phenotype in HSCC cells. IL-6, TNF-α, and BCL2 were found among the highest overexpressed genes as was previously found in HSCCs excised from patients with documented biliary reflux. An enhanced transcriptional activity of EGFR, RELA, STAT3, and WNT5Α and higher survival rates were observed in HSCC cells exposed to acidic bile compared to those exposed to bile at weakly acidic or neutral pH.

結論:

我々の新規知見は、NF-κB を介して胆汁逆流が下咽頭癌の進行に積極的に影響を与える可能性があるという観察を支持するものである。下咽頭癌で胃食道逆流症が知られている患者さんでは、制酸剤治療が再発・進行抑制のさらなる役割を果たす可能性があります。

CONCLUSION: Our novel findings support the observation that bile reflux has the potential for actively influencing the progression of hypopharyngeal cancer, mediated by NF-κB. In patients with hypopharyngeal cancer and known gastroesophageal reflux disease, antacid therapy may exert a role in furthering control of disease recurrence and progression.