miR-199/214の過剰発現は、鉄誘発性およびアスベスト誘発性のラット肉腫性中皮腫の特徴である

Overexpression of miR-199/214 is a distinctive feature of iron-induced and asbestos-induced sarcomatoid mesothelioma in rats.

• Yasumasa Okazaki
• Shan Hwu Chew
• Hirotaka Nagai
• Yoriko Yamashita
• Hiroki Ohara
• Li Jiang
• Shinya Akatsuka
• Takashi Takahashi
• Shinya Toyokuni

抄録

悪性中皮腫（MM）は、ヒトにおいて最も致死的な腫瘍の一つである。MMの発症は、活性酸素（ROS）を発生させるアスベストへの曝露と関連している。活性酸素は、アスベストに含まれる鉄分と貪食の挫折に由来すると考えられています。MMの病態を探るために、ラットに糖化鉄とニトリロトリアセテートを繰り返し腹腔内注射することで腹膜MMを誘導した。本研究では、マイクロアレイを用いて、これらの腹膜MMのマイクロRNA（miR）発現プロファイルをスクリーニングした。その結果、組織学的サブタイプがmiR発現プロファイルの階層的クラスタリングに影響を与えていることを観察し、miR-199/214が糖化鉄誘導性肉腫性中皮腫（SM）の特徴的な特徴であることを明らかにした。上皮間葉転換の転写調節因子であるTwist1は、miR-199/214の転写を活性化することが知られているため、ラットの鉄誘発性中皮腫およびアスベスト誘発性中皮腫においてTwist1の発現レベルを調べた。Twist1はサッカレート鉄誘発性SMでのみ発現していたが、上皮腫では発現していなかった。Twist1-miR-199/214軸は、鉄サッカレート誘発SMおよびアスベスト誘発SMにおいて活性化されている。アスベスト誘発MM細胞株においてmiR-214とTwist1の発現レベルは相関しており、Twist1-miR-1-99/214軸が保存されていることが示唆された。miRの機能解析には、不死化ヒト中皮細胞株であるMeT5Aを用いた。miR-199/214の過剰発現は、MeT5A細胞において細胞増殖、移動性、およびAktとERKのリン酸化を促進した。これらの結果は、miR-199/214がSMの攻撃的な生物学的行動に影響を与えている可能性を示唆している。

Malignant mesothelioma (MM) is one of the most lethal tumors in humans. The onset of MM is linked to exposure to asbestos, which generates reactive oxygen species (ROS). ROS are believed to be derived from the frustrated phagocytosis and the iron in asbestos. To explore the pathogenesis of MM, peritoneal MM was induced in rats by the repeated intraperitoneal injection of iron saccharate and nitrilotriacetate. In the present study, we used microarray techniques to screen the microRNA (miR) expression profiles of these MM. We observed that the histological subtype impacted the hierarchical clustering of miR expression profiles and determined that miR-199/214 is a distinctive feature of iron saccharate-induced sarcomatoid mesothelioma (SM). Twist1, a transcriptional regulator of the epithelial-mesenchymal transition, has been shown to activate miR-199/214 transcription; thus, the expression level of Twist1 was examined in iron-induced and asbestos-induced mesotheliomas in rats. Twist1 was exclusively expressed in iron saccharate-induced SM but not in the epithelioid subtype. The Twist1-miR-199/214 axis is activated in iron saccharate-induced and asbestos-induced SM. The expression levels of miR-214 and Twist1 were correlated in an asbestos-induced MM cell line, suggesting that the Twist1-miR-199/214 axis is preserved. MeT5A, an immortalized human mesothelial cell line, was used for the functional analysis of miR. The overexpression of miR-199/214 promoted cellular proliferation, mobility and phosphorylation of Akt and ERK in MeT5A cells. These results indicate that miR-199/214 may affect the aggressive biological behavior of SM.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.