子宮内成長制限は、ヒト臍帯静脈における一酸化窒素/環状GMP緩和経路の性特異的変化と関連している

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Placenta.2020 04;93:83-93. S0143-4004(20)30062-X. doi: 10.1016/j.placenta.2020.02.014.Epub 2020-02-25.

子宮内成長制限は、ヒト臍帯静脈における一酸化窒素/環状GMP緩和経路の性特異的変化と関連している

Intrauterine growth restriction is associated with sex-specific alterations in the nitric oxide/cyclic GMP relaxing pathway in the human umbilical vein.

Manon Beaumann
Flavien Delhaes
Steeve Menétrey
Sébastien Joye
Yvan Vial
David Baud
Jacquier Goetschmann Magaly
Jean-François Tolsa
Anne-Christine Peyter

PMID: 32250743 DOI: 10.1016/j.placenta.2020.02.014.

抄録

序論:

子宮内成長制限（IUGR）は周産期死亡率と罹患率の主要な原因であり、成人期に慢性疾患を発症するリスクの増加と関連している。我々はこれまでに、女性の新生児において、IUGRが一酸化窒素（NO）誘発性臍帯静脈（UV）弛緩の減少と関連していることを示した。本研究では、この変化に対するNO/サイクリックGMP（cGMP）経路の平滑筋成分の寄与を調べることを目的とした。

INTRODUCTION: Intrauterine growth restriction (IUGR) is a leading cause of perinatal mortality and morbidity, and is linked to an increased risk to develop chronic diseases in adulthood. We previously demonstrated that IUGR is associated, in female neonates, with a decreased nitric oxide (NO)-induced relaxation of the umbilical vein (UV). The present study aimed to investigate the contribution of the smooth muscle components of the NO/cyclic GMP (cGMP) pathway to this alteration.

方法:

臍帯静脈は、成長が制限されているか、または妊娠年齢（AGA）に適したヒト期の新生児から採取した。可溶性グアニルシクラーゼ(sGC)とcGMP依存性プロテインキナーゼ(PKG)をウエスタンブロット法で、cGMP産生をELISA法で、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)活性を比色法で調べた。PDEsの寄与は、非特異的PDE阻害剤である3-イソブチル-1-メチルキサンチン（IBMX）を用いて、単離血管張力試験で評価した。

METHODS: UVs were collected in growth-restricted or appropriate for gestational age (AGA) human term newborns. Soluble guanylyl cyclase (sGC) and cGMP-dependent protein kinase (PKG) were studied by Western blot, cGMP production by ELISA and cyclic nucleotide phosphodiesterases (PDEs) activity using a colorimetric assay. Contribution of PDEs was evaluated using the non-specific PDEs inhibitor 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) in isolated vessel tension studies.

結果:

IUGRの女性では、sGCタンパク質と活性が増加し、PKGタンパク質がAGAと比較して若干増加したにもかかわらず、NO誘発性弛緩が減少した。男性では、両群間で有意差は観察されなかった。IBMXの存在下では、NO刺激cGMP産生は、AGAメスよりもIUGRメスの方が有意に高かった。IBMXを用いた事前インキュベーションにより、すべての群でNO誘導緩和が有意に改善され、IUGRとAGAの雌の間の差は消滅した。

RESULTS: NO-induced relaxation was reduced in IUGR females despite increased sGC protein and activity, and some increase in PKG protein compared to AGA. In males, no significant difference was observed between both groups. In the presence of IBMX, NO-stimulated cGMP production was significantly higher in IUGR than AGA females. Pre-incubation with IBMX significantly improved NO-induced relaxation in all groups and abolished the difference between IUGR and AGA females.

結論:

IUGRは、UVの平滑筋の性特異的な変化と関連しています。成長制限された女性で観察された障害されたNO誘発性弛緩は、NO/cGMP経路の不均衡にリンクされています。IBMXの有益な効果は、PDEがこのような変化に関与していることを示唆しており、それらは治療介入のための有望なターゲットとなる可能性があります。

CONCLUSION: IUGR is associated with sex-specific alterations in the UV's smooth muscle. The impaired NO-induced relaxation observed in growth-restricted females is linked to an imbalance in the NO/cGMP pathway. The beneficial effects of IBMX suggest that PDEs are implicated in such alteration and they could represent promising targets for therapeutic intervention.