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コフィリンの制御異常は、フラタキシン欠損ニューロンのアクチンターンオーバーを変化させる
Cofilin dysregulation alters actin turnover in frataxin-deficient neurons.
PMID: 32251310 PMCID: PMC7090085. DOI: 10.1038/s41598-020-62050-7.
抄録
アクチン細胞骨格の異常は、フリードライヒ失調症（FRDA）と関連していることが知られている。これまでに様々な研究が行われてきたが、FRDAにおける感覚ニューロンの欠落の原因となる分子イベントについては、まだ完全には解明されていない。我々は、YG8Rフリードライヒ失調マウスモデルのDRGニューロンにおけるフラタキシンとアクチン細胞骨格との関連を解読するために、成体ニューロン成長円錐体（GC）を細胞レベル、分子レベルで研究した。YG8RマウスのDRGの初代培養における免疫蛍光研究では、コントロールに比べてGCが少なく小さいニューロンが観察され、ニューロンの成長が抑制されていることが示された。また、フラタキシン欠損ニューロンでは、糸状アクチンのターンオーバーを調節する2つの重要な因子であるコフィリン-1とアクチン関連タンパク質（ARP）2/3複合体の調節障害と関連して、軸索とGCの糸状アクチン（F）-アクチン/モノメリック（G）-アクチン比（F/G-アクチン比）が増加していることが観察された。コフィリンの活性化が、コフィリン活性化ホスファターゼであるクロノフィン（CIN）の増加によるものであることを示した。このようにして、コフィリンがフラタキシン欠乏とアクチン細胞骨格の変化との関連性を初めて明らかにした。
Abnormalities in actin cytoskeleton have been linked to Friedreich's ataxia (FRDA), an inherited peripheral neuropathy characterised by an early loss of neurons in dorsal root ganglia (DRG) among other clinical symptoms. Despite all efforts to date, we still do not fully understand the molecular events that contribute to the lack of sensory neurons in FRDA. We studied the adult neuronal growth cone (GC) at the cellular and molecular level to decipher the connection between frataxin and actin cytoskeleton in DRG neurons of the well-characterised YG8R Friedreich's ataxia mouse model. Immunofluorescence studies in primary cultures of DRG from YG8R mice showed neurons with fewer and smaller GCs than controls, associated with an inhibition of neurite growth. In frataxin-deficient neurons, we also observed an increase in the filamentous (F)-actin/monomeric (G)-actin ratio (F/G-actin ratio) in axons and GCs linked to dysregulation of two crucial modulators of filamentous actin turnover, cofilin-1 and the actin-related protein (ARP) 2/3 complex. We show how the activation of cofilin is due to the increase in chronophin (CIN), a cofilin-activating phosphatase. Thus cofilin emerges, for the first time, as a link between frataxin deficiency and actin cytoskeleton alterations.