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ヒト気道上皮細胞培養におけるSARS-CoV-2およびマウスにおける複数のコロナウイルスを阻害する経口生物学的に利用可能な広汎な抗ウイルス剤です
An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice.
PMID: 32253226 PMCID: PMC7164393. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb5883.
抄録
コロナウイルス(CoV)は種間で頻繁に行き来し、新しい病気の発生をもたらし、最近ではCOVID-19の原因物質である新たに出現したSARS-CoV-2によって最も例示されている。ここでは，リボヌクレオシドアナログβ-d-N-ヒドロキシチジン（NHC；EIDD-1931）が，SARS-CoV-2，MERS-CoV，SARS-CoV，および関連する人獣共通感染性のグループ2bまたは2cのコウモリ-CoVに対して幅広い抗ウイルス活性を有し，ヌクレオシドアナログ阻害剤であるレムデシビルに対する耐性変異を有するCoVに対しても高い活性を有することを示した。SARS-CoVまたはMERS-CoVに感染したマウスに経口生物学的に利用可能なNHCプロドラッグ（β-d-N-ヒドロキシチジン-5'-イソプロピルエステル）であるEIDD-2801を予防的および治療的に投与したところ、肺機能が改善され、ウイルス力価および体重減少が減少しました。MERS-CoVのin vitroおよびin vivoでの収率の低下は、ウイルスではなく宿主細胞のRNAにおける転移突然変異頻度の増加と関連しており、CoVにおける致死的な突然変異誘発のメカニズムを支持していた。複数のCoVに対するNHC/EIDD-2801の効力と経口バイオアベイラビリティは、SARS-CoV-2および他の将来の人獣共通感染症CoVに対する有効な抗ウイルス剤として、その潜在的な有用性を強調しています。
Coronaviruses (CoVs) traffic frequently between species resulting in novel disease outbreaks, most recently exemplified by the newly emerged SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19. Here, we show that the ribonucleoside analog β-d-N-hydroxycytidine (NHC; EIDD-1931) has broad-spectrum antiviral activity against SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV, and related zoonotic group 2b or 2c bat-CoVs, as well as increased potency against a CoV bearing resistance mutations to the nucleoside analog inhibitor remdesivir. In mice infected with SARS-CoV or MERS-CoV, both prophylactic and therapeutic administration of EIDD-2801, an orally bioavailable NHC prodrug (β-d-N-hydroxycytidine-5'-isopropyl ester), improved pulmonary function and reduced virus titer and body weight loss. Decreased MERS-CoV yields in vitro and in vivo were associated with increased transition mutation frequency in viral, but not host cell RNA, supporting a mechanism of lethal mutagenesis in CoV. The potency of NHC/EIDD-2801 against multiple CoVs and oral bioavailability highlights its potential utility as an effective antiviral against SARS-CoV-2 and other future zoonotic CoVs.
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