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妊娠中のステロイド新生はHIV-1 Tatとモルヒネによって変化する。生理的アロプレグナノロンは、神経毒作用や精神運動作用に対して保護されます
Pregnane steroidogenesis is altered by HIV-1 Tat and morphine: Physiological allopregnanolone is protective against neurotoxic and psychomotor effects.
PMID: 32258256 PMCID: PMC7109513. DOI: 10.1016/j.ynstr.2020.100211.
抄録
妊娠中のステロイド、特にアロプレグナノロン（AlloP）は中枢神経障害に反応して神経保護作用を示す。未踏ではあるが、AlloPはヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）に関連した神経機能障害に対する保護を与える可能性がある。HIV-1の制御タンパク質である転写転写活性化因子（Tat）には神経毒性があり、マウスでの発現は不安様行動を増加させる。Tatの神経毒性作用はミトコンドリアの機能障害を伴い、オピオイド曝露によって悪化することを考えると、我々はTatやモルヒネの併用はマウスのステロイド新生を阻害し、神経細胞の死を促進し、外因性のAlloPがこれらの作用を救済するという仮説を立てた。他の神経損傷モデルと同様に、トランスジェニックマウスにHIV-1のTatを条件付きで誘導すると、中心的なデオキシコルチコステロンを減少させる一方で（血漿中の変化とは無関係に）、AlloPを含むプレグネノロンとプロゲステロンの5α減少代謝物の中心的な合成が有意に増加した。モルヒネは、視床下部-下垂体-副腎ストレス軸の活性化を介して、いくつかのステロイド（プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、コルチコステロン、およびそれらの代謝物を含む）の脳および血漿中濃度を有意に増加させた。Tatはモルヒネではなく、初代脾臓細胞においてグルココルチコイド抵抗性を引き起こした。神経細胞では、Tatはミトコンドリア膜電位を脱分極させ、細胞死を増加させた。生理的濃度のAlloP（0.1、1、10nM）はこれらの効果を逆転させた。高濃度のAlloP（100nM）はモルヒネとの併用で神経毒性を示した。トランスジェニックマウスのTat誘導は急性モルヒネの精神運動効果を増強したが、外因性のAlloP（1.0mg/kgで0.5mg/kgではなく1.0mg/kg）は改善した。これらのデータは、ステロイド産生がHIV-1のTatやモルヒネによって変化すること、また、生理的なAlloPはその結果として生じる神経毒性や精神運動作用を減衰させることを示している。
Pregnane steroids, particularly allopregnanolone (AlloP), are neuroprotective in response to central insult. While unexplored , AlloP may confer protection against the neurological dysfunction associated with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). The HIV-1 regulatory protein, trans-activator of transcription (Tat), is neurotoxic and its expression in mice increases anxiety-like behavior; an effect that can be ameliorated by progesterone, but not when 5α-reduction is blocked. Given that Tat's neurotoxic effects involve mitochondrial dysfunction and can be worsened with opioid exposure, we hypothesized that Tat and/or combined morphine would perturb steroidogenesis in mice, promoting neuronal death, and that exogenous AlloP would rescue these effects. Like other models of neural injury, conditionally inducing HIV-1 Tat in transgenic mice significantly increased the central synthesis of pregnenolone and progesterone's 5α-reduced metabolites, including AlloP, while decreasing central deoxycorticosterone (independent of changes in plasma). Morphine significantly increased brain and plasma concentrations of several steroids (including progesterone, deoxycorticosterone, corticosterone, and their metabolites) likely via activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal stress axis. Tat, but not morphine, caused glucocorticoid resistance in primary splenocytes. In neurons, Tat depolarized mitochondrial membrane potential and increased cell death. Physiological concentrations of AlloP (0.1, 1, or 10 nM) reversed these effects. High-concentration AlloP (100 nM) was neurotoxic in combination with morphine. Tat induction in transgenic mice potentiated the psychomotor effects of acute morphine, while exogenous AlloP (1.0 mg/kg, but not 0.5 mg/kg) was ameliorative. Data demonstrate that steroidogenesis is altered by HIV-1 Tat or morphine and that physiological AlloP attenuates resulting neurotoxic and psychomotor effects.
© 2020 The Author(s).