腫瘍環境におけるケラタン硫酸塩

Keratan Sulphate in the Tumour Environment.

• Anthony J Hayes
• James Melrose

抄録

ケラタン硫酸（Keratan sulphate: KS）は、N-アセチルグルコサミンにグリコシド結合した繰り返し二糖であるD-ガラクトースβ1→4からなる複雑な生理活性グリコサミノグリカン（GAG）である。KSの生合成の間、糖転移酵素およびスルホ転移酵素のファミリーは、連鎖伸長を効果的に行うために、初期KS鎖の還元末端にあるGlcNAcアクセプター残基にD-ガラクトース(D-Gal)とN-アセチルグルコサミン(GlcNAc)を付加するために、順次に、そして協調的に作用します。D-GalとGlcNAcは共にC6で硫酸化を受けることができるが、これはD-GalよりもGlcNAc上でより頻繁に起こる。 発展途上のKS鎖に沿った硫酸化は均一ではなく、硫酸化が起こらない可変長の領域、主にGlcNAc上で単硫酸化される領域、および繰り返し二糖の両方が硫酸化される更なる高硫酸化領域を含んでいる。KS鎖内のこれらのそれぞれの領域は、可変長であることができ、鎖長およびKS鎖に沿った電荷局在化の点でKSの複雑さをもたらす。他のGAGと同様に、KS中のこれらの可変的に硫酸化された領域が、成長因子、モルフォゲン、サイトカインなどのリガンドとの相互作用特性を定義し、KSを含む組織の機能的特性を決定する。KSの複雑性をさらに高めているのは、プロテオグリカンコアタンパク質中のアスパラギン（N-linked）またはスレオニン残基またはセリン残基（O-linked）へのKSの3つの異なる連結構造が同定されたことであり、これによりKSを3つのタイプ、すなわちKS-I（角膜KS、N-linked）、KS-II（骨格KS、O-linked）またはKS-III（脳KS、O-linked）に分類することができるようになった。また、KS-I〜-IIIには、L-フコース基およびシアル酸基が可変的に付加されている。さらに、ムチン様糖タンパク質ファミリーのいくつかのメンバーのGlcNAc残基は、D-GalおよびGlcNAc残基を付加するためのアクセプター分子として働くことができ、これらの残基は硫酸化することができ、小さな低硫酸化糖質形態のKSをもたらす。これらはプロテオグリカンに見られる硫酸化度の高いKS鎖とは異なる。他のGAGと同様に、KSは脊椎動物および無脊椎動物の数億年に及ぶ進化の中で、分子認識および情報伝達特性を進化させ、正常な細胞過程および腫瘍形成などの異常な病理学的状況において細胞媒介特性を有するようにしてきた。特にポドカリキシンとルミカンの2つのKS-プロテオグリカンは、細胞膜、細胞内または間質組織に関連した成分であり、腫瘍発生の促進または調節に役割を持っているが、ムチン様のKS糖タンパク質も腫瘍発生に寄与する可能性がある。KSの生物学をより深く理解することで、より効果的に腫瘍性プロセスと闘うためのより良い方法を開発することができるかもしれません。

Keratan sulphate (KS) is a bioactive glycosaminoglycan (GAG) of some complexity composed of the repeat disaccharide D-galactose β1→4 glycosidically linked to N-acetyl glucosamine. During the biosynthesis of KS, a family of glycosyltransferase and sulphotransferase enzymes act sequentially and in a coordinated fashion to add D-galactose (D-Gal) then N-acetyl glucosamine (GlcNAc) to a GlcNAc acceptor residue at the reducing terminus of a nascent KS chain to effect chain elongation. D-Gal and GlcNAc can both undergo sulphation at C6 but this occurs more frequently on GlcNAc than D-Gal. Sulphation along the developing KS chain is not uniform and contains regions of variable length where no sulphation occurs, regions which are monosulphated mainly on GlcNAc and further regions of high sulphation where both of the repeat disaccharides are sulphated. Each of these respective regions in the KS chain can be of variable length leading to KS complexity in terms of chain length and charge localization along the KS chain. Like other GAGs, it is these variably sulphated regions in KS which define its interactive properties with ligands such as growth factors, morphogens and cytokines and which determine the functional properties of tissues containing KS. Further adding to KS complexity is the identification of three different linkage structures in KS to asparagine (N-linked) or to threonine or serine residues (O-linked) in proteoglycan core proteins which has allowed the categorization of KS into three types, namely KS-I (corneal KS, N-linked), KS-II (skeletal KS, O-linked) or KS-III (brain KS, O-linked). KS-I to -III are also subject to variable addition of L-fucose and sialic acid groups. Furthermore, the GlcNAc residues of some members of the mucin-like glycoprotein family can also act as acceptor molecules for the addition of D-Gal and GlcNAc residues which can also be sulphated leading to small low sulphation glycoforms of KS. These differ from the more heavily sulphated KS chains found on proteoglycans. Like other GAGs, KS has evolved molecular recognition and information transfer properties over hundreds of millions of years of vertebrate and invertebrate evolution which equips them with cell mediatory properties in normal cellular processes and in aberrant pathological situations such as in tumourogenesis. Two KS-proteoglycans in particular, podocalyxin and lumican, are cell membrane, intracellular or stromal tissue-associated components with roles in the promotion or regulation of tumour development, mucin-like KS glycoproteins may also contribute to tumourogenesis. A greater understanding of the biology of KS may allow better methodology to be developed to more effectively combat tumourogenic processes.