TBK1 と IKKε は、ミエロイド細胞における STING 誘導 NF-κB 応答を媒介するために冗長に作用します

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Cell Rep.2020 Apr;31(1):107492. S2211-1247(20)30370-3. doi: 10.1016/j.celrep.2020.03.056.

TBK1 と IKKε は、ミエロイド細胞における STING 誘導 NF-κB 応答を媒介するために冗長に作用します

TBK1 and IKKε Act Redundantly to Mediate STING-Induced NF-κB Responses in Myeloid Cells.

Katherine R Balka
Cynthia Louis
Tahnee L Saunders
Amber M Smith
Dale J Calleja
Damian B D'Silva
Fiona Moghaddas
Maximilien Tailler
Kate E Lawlor
Yifan Zhan
Christopher J Burns
Ian P Wicks
Jonathan J Miner
Benjamin T Kile
Seth L Masters
Dominic De Nardo

PMID: 32268090 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.056.

抄録

インターフェロン遺伝子刺激因子（STING）は、宿主の自然免疫防御の重要なコンポーネントですが、慢性的な自己免疫疾患や自己炎症性疾患に貢献することができます。活性化されると、環状グアノシン一リン酸（GMP）-アデノシン一リン酸（AMP）（cGAMP）合成酵素（cGAS）-STING経路は、タイプIインターフェロン（IFN）発現と核因子κB（NF-κB）介在性サイトカイン産生の両方を誘導します。現在、これら2つのシグナル伝達アームは、単一の上流キナーゼであるTANK-結合キナーゼ1（TBK1）によって媒介されていると考えられています。ここでは、遺伝学的および薬理学的アプローチを用いて、ヒトおよびマウス免疫細胞において、TBK1 単独では STING 誘導 NF-κB 応答には無効であることを、インビボと同様に示しています。さらに、TBK1 が IκB キナーゼε（IKKε）と冗長的に作用し、STING 活性化時に NF-κB を駆動することを示しました。興味深いことに、IFN調節因子3(IRF3)の活性化はTBK1キナーゼ活性に大きく依存しているのに対し、NF-κBはTBK1/IKKεキナーゼ阻害に対して有意に感受性が低いことを示しています。今回の研究により、cGAS-STINGの下流でのシグナル伝達イベントが再定義されました。また、今回の結果は、STINGの多動性に伴う炎症を効果的に改善するためには、cGAS-STINGを直接標的にする必要があることを示唆しています。

Stimulator of Interferon Genes (STING) is a critical component of host innate immune defense but can contribute to chronic autoimmune or autoinflammatory disease. Once activated, the cyclic guanosine monophosphate (GMP)-adenosine monophosphate (AMP) (cGAMP) synthase (cGAS)-STING pathway induces both type I interferon (IFN) expression and nuclear factor-κB (NF-κB)-mediated cytokine production. Currently, these two signaling arms are thought to be mediated by a single upstream kinase, TANK-binding kinase 1 (TBK1). Here, using genetic and pharmacological approaches, we show that TBK1 alone is dispensable for STING-induced NF-κB responses in human and mouse immune cells, as well as in vivo. We further demonstrate that TBK1 acts redundantly with IκB kinase ε (IKKε) to drive NF-κB upon STING activation. Interestingly, we show that activation of IFN regulatory factor 3 (IRF3) is highly dependent on TBK1 kinase activity, whereas NF-κB is significantly less sensitive to TBK1/IKKε kinase inhibition. Our work redefines signaling events downstream of cGAS-STING. Our findings further suggest that cGAS-STING will need to be targeted directly to effectively ameliorate the inflammation underpinning disorders associated with STING hyperactivity.