テオフィリンとデキサメタゾンの併用は、炎症を抑制し、タバコの煙の抽出物に暴露された単球に見られるHDAC2発現の低下を防ぐ

Theophylline and dexamethasone in combination reduce inflammation and prevent the decrease in HDAC2 expression seen in monocytes exposed to cigarette smoke extract.

• Xue-Jiao Sun
• Zhan-Hua Li
• Yang Zhang
• Xiao-Ning Zhong
• Zhi-Yi He
• Ji-Hong Zhou
• Si-Ning Chen
• Yuan Feng

抄録

肺および全身の炎症は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者における肺機能の低下および死亡率の増加と関連している。テオフィリンおよびグルココルチコイドは、いくつかの呼吸器疾患において抗炎症効果を有することが示されている。しかし、コルチコステロイド不感症は、COPDの抗炎症管理の大きな障壁となっている。本研究では、テオフィリンとデキサメタゾン（Dex）の併用療法が、ヒストン脱アセチル化酵素 2（HDAC2）発現の低下を防止し、コルチコステロイド感受性に関連すると考えられる PI3K/Akt 経路の阻害を介してタバコの煙エキス（CSE）誘発性炎症を減少させることができるかどうかを探ることを目的とした。コルチコステロイド感受性の指標として、Dexの半最大阻害濃度（IC）を用いた。IC-Dexは、Dexが腫瘍壊死因子α（TNF-α）誘導性インターロイキン（IL）-8遊離を阻害することを観察することにより決定した。逆転写定量PCRとウエスタンブロットを用いて、CSEで処理したU937細胞をHDAC2発現レベルとAktのリン酸化レベルを評価した。テオフィリンおよびDexの前処理は、IL-8およびTNF-αのCSE誘発放出を有意に減少させることが示された。テオフィリンとDexの前処理の組み合わせはまた、CSE誘発U937細胞におけるコルチコステロイド不感症を逆転させ、テオフィリン単独での治療よりも大きな範囲にPI3K/AKT経路を阻害した。CSE処理したU937細胞は、対照群と比較してHDAC2 mRNAおよびタンパク質発現の低下を示した。しかし、この効果は併用療法またはテオフィリン単独での前培養後に減少した。以上のことから，テオフィリンとDexの前処理は，PI3K/Akt経路の阻害とHDAC2タンパク質発現の増加を介してCSE誘発炎症を減少させることが示唆された。

Lung and systemic inflammation are associated with impaired lung function and increased mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Theophylline and glucocorticoids have been shown to have an anti-inflammatory effect in some respiratory diseases. However, corticosteroid insensitivity is a major barrier to the anti-inflammatory management of COPD. This study aimed to explore whether a combined treatment of theophylline and dexamethasone (Dex) could decrease cigarette smoke extract (CSE)-induced inflammation via prevention of a reduction in histone deacetylase 2 (HDAC2) expression and through inhibition of the PI3K/Akt pathway, which may be related to corticosteroid sensitivity. The half-maximal inhibitory concentration (IC) of Dex (IC-Dex) was used to as a marker of corticosteroid sensitivity. IC-Dex was determined through observation of Dex inhibition of tumor necrosis factor-α (TNF-α)-induced interleukin (IL)-8 release. Using reverse transcription quantitative PCR and western blotting, U937 cells treated with CSE were assessed for HDAC2 expression levels and phosphorylation levels of Akt. Theophylline and Dex pre-treatment was shown to significantly reduce the CSE-induced release of IL-8 and TNF-α. The combination of theophylline and Dex pretreatment also reversed corticosteroid insensitivity in CSE-induced U937 cells and inhibited the PI3K/AKT pathway to a greater extent than theophylline treatment alone. CSE-treated U937 cells showed a reduction in HDAC2 mRNA and protein expression compared with the control group. However, this effect was reduced after pre-incubation with the combined therapy or theophylline alone. In conclusion, pretreatment with theophylline and Dex decreased CSE-induced inflammation via inhibition of the PI3K/Akt pathway and increase in HDAC2 protein expression.

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