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B 細胞の Sirt1 は、AID 発現と抗体応答のエピジェネティックな調節のためにヒストンおよび非ヒストン蛋白質を脱アセチル化する
B cell Sirt1 deacetylates histone and non-histone proteins for epigenetic modulation of AID expression and the antibody response.
PMID: 32270032 PMCID: PMC7112761. DOI: 10.1126/sciadv.aay2793.
抄録
活性化誘導性シチジンデアミナーゼ（AID）は、免疫グロブリンクラススイッチDNA組換え（CSR）と体細胞超変異（SHM）を媒介し、抗体応答の成熟に重要なプロセスです。B細胞の分化ステージ特異的なAID発現は、ヒストン脱アセチル化酵素（HDACs）などのエピジェネティックな因子によって支えられていると考えられます。ここでは、NAD依存性クラスIII HDACサーチュイン1（Sirt1）が安静時のB細胞で高発現し、AIDを誘導する刺激によってダウンレギュレーションされることを示した。B細胞のSirt1ダウンレギュレーション、NAD補因子の剥奪、または遺伝的Sirt1欠失は、プロモーターヒストン、Dnmt1、核因子-κB（NF-κB）p65の脱アセチル化を減少させ、AID発現を増加させた。これは、クラススイッチされたT依存性およびT非依存性の抗体応答を促進するか、または自己抗体の生成につながった。遺伝的Sirt1過剰発現、NADによるSirt1ブースト、またはSRT1720によるアロステリックSirt1増強は、AID発現およびCSR/SHMを抑制した。ヒストンおよび非ヒストンタンパク質（Dnmt1およびNF-κB p65）を脱アセチル化することにより、Sirt1は代謝キューをエピジェネティックな変化に伝達し、抗体および自己抗体応答を調節する上で重要なB細胞の内部的な役割を果たす。
Activation-induced cytidine deaminase (AID) mediates immunoglobulin class switch DNA recombination (CSR) and somatic hypermutation (SHM), critical processes for maturation of the antibody response. Epigenetic factors, such as histone deacetylases (HDACs), would underpin B cell differentiation stage-specific AID expression. Here, we showed that NAD-dependent class III HDAC sirtuin 1 (Sirt1) is highly expressed in resting B cells and down-regulated by stimuli inducing AID. B cell Sirt1 down-regulation, deprivation of NAD cofactor, or genetic Sirt1 deletion reduced deacetylation of promoter histones, Dnmt1, and nuclear factor-κB (NF-κB) p65 and increased AID expression. This promoted class-switched and hypermutated T-dependent and T-independent antibody responses or led to generation of autoantibodies. Genetic Sirt1 overexpression, Sirt1 boost by NAD, or allosteric Sirt1 enhancement by SRT1720 repressed AID expression and CSR/SHM. By deacetylating histone and nonhistone proteins (Dnmt1 and NF-κB p65), Sirt1 transduces metabolic cues into epigenetic changes to play an important B cell-intrinsic role in modulating antibody and autoantibody responses.
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