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合成カンナビノイドURB447は、新生児ラットにおける低酸素虚血後の脳損傷および関連する白質脱髄を減少させる
The Synthetic Cannabinoid URB447 Reduces Brain Injury and the Associated White Matter Demyelination after Hypoxia-Ischemia in Neonatal Rats.
PMID: 32271539 DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00047.
抄録
健康や病気におけるエンドカンナビノイド系によって制御される機能の数は、年々増加し続けています。脳内では、主にCB/CBカンナビノイド受容体の活性化/遮断によって制御されるグルタミン酸興奮毒性、酸化ストレス、炎症などの有害事象の調節が行われています。本研究では、CBアンタゴニスト/CBアゴニストである合成カンナビノイドURB447の脳損傷後の神経変性を抑制する能力を評価した。新生児ラットの低酸素虚血モデルを用いて，URB447をHI前に投与することで脳損傷を強力に抑制することを見出した。また，CBアンタゴニストSR141716Aでも同様の効果が認められたが，CBアゴニストWIN-55,212-2ではURB447の効果が低下した。また，ヒトの周産期脳障害の治療に臨床的に有効と考えられるHI後3時間以内に投与すると，URB447は神経変性および白質障害を減少させた。また、アストログリア症やミクログリア活性化のマーカーも低下した。これらの結果は、エンドカンナビノイド系が神経変性過程において重要な役割を果たしていることを裏付けるものであり、URB447による神経保護作用のメカニズムについてのさらなる研究を強く奨励するものである。
The number of functions controlled by the endocannabinoid system in health and disease continues growing over the years. In the brain, these include the modulation of harmful events such as glutamate excitotoxicity, oxidative stress, and inflammation, mainly regulated by activation/blockade of CB/CB cannabinoid receptors. In the present work, we evaluated the capacity of the CB antagonist/CB agonist synthetic cannabinoid URB447 on reducing neurodegeneration after brain injury. By using a model of hypoxia-ischemia (HI) in neonatal rats, we found that URB447 strongly reduced brain injury when administered before HI. A comparable effect was observed with the CB antagonist SR141716A, whereas the CB agonist WIN-55,212-2 reduced the effect of URB447. When administered 3 h after HI, which is considered a clinically feasible therapeutic window to treat perinatal brain injury in humans, URB447 reduced neurodegeneration and white matter damage. Markers of astrogliosis and microglial activation also appeared reduced. These results confirm the important role played by the endocannabinoid system in the neurodegenerative process and strongly encourage further research into the mechanisms of URB447-induced neuroprotection.