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SLC22A12の集団特異的低頻度変異体（p.W258*）が、韓国人の血清尿酸濃度のゲノムワイドな関連シグナルの説明を行った
A population-specific low-frequency variant of SLC22A12 (p.W258*) explains nearby genome-wide association signals for serum uric acid concentrations among Koreans.
PMID: 32271837 PMCID: PMC7145145. DOI: 10.1371/journal.pone.0231336.
抄録
長期間にわたる高尿酸血症は痛風の原因であり、糖尿病や慢性腎臓病などの慢性健康状態の独立した危険因子である。血清尿酸（SUA）濃度に関するゲノムワイド関連研究（GWAS）では、ABCG2やSLC9A2などの尿酸トランスポーターをコードする遺伝子座が繰り返し確認されている。しかし、GWASで発見された一塩基多型（SNP）の多くは、効果が小さく、機能が不明な共通の変異体であった。また、まだ説明すべき遺伝性が多く残っている。韓国人被験者のSUA濃度の原因となる遺伝的変異を同定するために、GWAS（男性1902人）と検証研究（男性2912人、女性2912人）を実施したところ、4番染色体（ABCG2）と11番染色体（FRMD8、EIF1AD、SLC22A12-NRXN2）でゲノムワイドな有意性を示す4つの遺伝的変異が見つかった。11番染色体上の3つの遺伝子座は1.3メガベースの距離内に分布しており、それらは弱または中等度の連結不平衡（LD）状態にあった（r2 = 0.02-0.68）。全ゲノムシークエンシングデータから得られた密接に配置されたマーカーを用いた11番染色体のGWAS遺伝子座に関するその後の関連解析では、近くのGWASシグナルとリンクする最も有意なバリアントは、SLC22A12遺伝子のrs121907892（c.774G>A、p.W258*）であった。このバリアント、および3つのGWAS SNPのそれぞれはLDにあった（r2 = 0.06-0.32）。SNPとSUA濃度との関連の強さ（P値の負の対数）と、rs121907892と周囲のSNPとの間の遺伝的距離（LDのr2）は、定量的な相関を示した。このバリアントは韓国人と日本人の被験者でのみ発見されており、一般集団ではSUA濃度を低下させることが知られている。したがって、先行研究でSUA濃度を調節することが知られているこの低頻度バリアント、rs121907892が、近くのGWASシグナルに関与していると考えられる。
Prolonged hyperuricemia is a cause of gout and an independent risk factor for chronic health conditions including diabetes and chronic kidney diseases. Genome-wide association studies (GWASs) for serum uric acid (SUA) concentrations have repeatedly confirmed genetic loci including those encoding uric acid transporters such as ABCG2 and SLC9A2. However, many single nucleotide polymorphisms (SNPs) found in GWASs have been common variants with small effects and unknown functions. In addition, there is still much heritability to be explained. To identify the causative genetic variants for SUA concentrations in Korean subjects, we conducted a GWAS (1902 males) and validation study (2912 males and females) and found four genetic loci reaching genome-wide significance on chromosomes 4 (ABCG2) and 11 (FRMD8, EIF1AD and SLC22A12-NRXN2). Three loci on chromosome 11 were distributed within a distance of 1.3 megabases and they were in weak or moderate linkage disequilibrium (LD) states (r2 = 0.02-0.68). In a subsequent association analysis on the GWAS loci of chromosome 11 using closely positioned markers derived from whole genome sequencing data, the most significant variant to be linked with the nearby GWAS signal was rs121907892 (c.774G>A, p.W258*) of the SLC22A12 gene. This variant, and each of the three GWAS SNPs, were in LD (r2 = 0.06-0.32). The strength of association of SNPs with SUA concentration (negative logarithm of P-values) and the genetic distance (r2 of LD) between rs121907892 and the surrounding SNPs showed a quantitative correlation. This variant has been found only in Korean and Japanese subjects and is known to lower the SUA concentration in the general population. Thus, this low-frequency variant, rs121907892, known to regulate SUA concentrations in previous studies, is responsible for the nearby GWAS signals.