癌の治療標的としてのユビキチン、SUMO、Nedd8

Ubiquitin, SUMO, and Nedd8 as Therapeutic Targets in Cancer.

• Pierre Gâtel
• Marc Piechaczyk
• Guillaume Bossis

抄録

ユビキチンは、ユビキチン様（UbLs）と総称される約20種類のペプチド性翻訳後修飾物質のファミリーを定義しています。ユビキチンは何千ものタンパク質に結合しており、その機能や運命を様々な方法で修飾しています。これらの修飾の調節障害は、様々な病態、特に癌に関与しています。ユビキチン、SUMO（-1～-3）、Nedd8は、最も特徴的なUbLです。これらは、様々な発がん性または腫瘍抑制経路の多様な構成要素の活性および／または安定性の調節に関与しています。さらに、それらの共役／不共役に関与する酵素の制御異常もまた、腫瘍形成および治療に対する癌抵抗性と関連している。このように、UbLシステムは新規の抗がん剤治療法を開発する上で魅力的なターゲットとなっています。ここでは、腫瘍形成におけるユビキチン、SUMO、およびNedd8経路の役割と制御障害、ならびにがんとの闘いへの応用の可能性を秘めたこれらの共役系を標的とした低分子の同定における最近の進歩についてレビューする。

Ubiquitin defines a family of approximately 20 peptidic posttranslational modifiers collectively called the Ubiquitin-like (UbLs). They are conjugated to thousands of proteins, modifying their function and fate in many ways. Dysregulation of these modifications has been implicated in a variety of pathologies, in particular cancer. Ubiquitin, SUMO (-1 to -3), and Nedd8 are the best-characterized UbLs. They have been involved in the regulation of the activity and/or the stability of diverse components of various oncogenic or tumor suppressor pathways. Moreover, the dysregulation of enzymes responsible for their conjugation/deconjugation has also been associated with tumorigenesis and cancer resistance to therapies. The UbL system therefore constitutes an attractive target for developing novel anticancer therapeutic strategies. Here, we review the roles and dysregulations of Ubiquitin, SUMO, and Nedd8 pathways in tumorigenesis, as well as recent advances in the identification of small molecules targeting their conjugating machineries for potential application in the fight against cancer.