アルツハイマー病におけるユビキチンシステム

The Ubiquitin System in Alzheimer's Disease.

• Lee D Harris
• Sarah Jasem
• Julien D F Licchesi

抄録

アルツハイマー病（AD）は認知症の中で最も一般的な疾患であり、高齢者に多く発症しており、本人や家族、医療制度や経済にも大きな影響を与えています。ADを含む様々な認知症の患者数は増加の一途をたどっていますが、現在のところ治療法はありません。ゲノムワイドな関連研究により、家族性ADの遺伝的マーカーが同定されていますが、家族性および散発性ADの発症・発症の分子メカニズムはまだ十分に理解されていません。ほとんどの神経変性疾患、特に認知症に関連する疾患は、罹患者の脳内および/または細胞外のタンパク質凝集体の存在に起因するプロテインオパチーと定義されています。ADにおけるプロテオスタシスの喪失は数十年前から知られていましたが、脳の恒常性と脳疾患におけるユビキチン依存性メカニズムの役割が理解されてきたのは近年になってからのことです。ユビキチンは、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）によるタンパク質分解、オートファジーを介した損傷した小器官やタンパク質の除去、膜タンパク質のリソソソームターンオーバー、エンドサイトーシスを介して細胞内に持ち込まれた細胞外分子のターンオーバーなど、タンパク質の運命と機能の多くの側面を制御する非常に汎用性の高い翻訳後修飾である。アミロイドβ（Aβ）断片やタウの高リン酸化はADの特徴であり、これらはそれぞれAD患者の脳内の細胞外プラークと細胞内フィブリルに見られる。しかし、Aβとタウの毒性を媒介するのは、Aβのオリゴマー種なのか、可溶性種なのかはまだ明らかになっていない。これらのタンパク質は、ミトコンドリアのエネルギー代謝や炎症だけでなく、UPSやオートファジーを介したタンパク質分解を含む多くのハウスキーピングプロセスに影響を与えます。この章では、我々は、神経細胞の恒常性と同様に、ADにおけるユビキチンの役割について議論します。タンパク質のユビキチン化と毒性タンパク質タウとAβを調節する酵素間のクロストークを要約し、ADにおける新たな分子メカニズムだけでなく、次世代治療薬のためのソースとしてユビキチンシステムを悪用することを目的とした将来の戦略を強調表示します。

Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia, most prevalent in the elderly population and has a significant impact on individuals and their family as well as the health care system and the economy. While the number of patients affected by various forms of dementia including AD is on the increase, there is currently no cure. Although genome-wide association studies have identified genetic markers for familial AD, the molecular mechanisms underlying the initiation and development of both familial and sporadic AD remain poorly understood. Most neurodegenerative diseases and in particular those associated with dementia have been defined as proteinopathies due to the presence of intra- and/or extracellular protein aggregates in the brain of affected individuals. Although loss of proteostasis in AD has been known for decades, it is only in recent years that we have come to appreciate the role of ubiquitin-dependent mechanisms in brain homeostasis and in brain diseases. Ubiquitin is a highly versatile post-translational modification which regulates many aspects of protein fate and function, including protein degradation by the Ubiquitin-Proteasome System (UPS), autophagy-mediated removal of damaged organelles and proteins, lysosomal turnover of membrane proteins and of extracellular molecules brought inside the cell through endocytosis. Amyloid-β (Aβ) fragments as well as hyperphosphorylation of Tau are hallmarks of AD, and these are found in extracellular plaques and intracellular fibrils in the brain of individuals with AD, respectively. Yet, whether it is the oligomeric or the soluble species of Aβ and Tau that mediate toxicity is still unclear. These proteins impact on mitochondrial energy metabolism, inflammation, as well as a number of housekeeping processes including protein degradation through the UPS and autophagy. In this chapter, we will discuss the role of ubiquitin in neuronal homeostasis as well as in AD; summarise crosstalks between the enzymes that regulate protein ubiquitination and the toxic proteins Tau and Aβ; highlight emerging molecular mechanisms in AD as well as future strategies which aim to exploit the ubiquitin system as a source for next-generation therapeutics.