eNOS活性が異なるマウスのEx vivo大動脈硬化

Ex vivo aortic stiffness in mice with different eNOS activity.

• Arthur J A Leloup
• Cor E Van Hove
• Sofie De Moudt
• Gilles W De Keulenaer
• Paul Fransen

抄録

大動脈の重要な生理的役割は、心臓から発生する脈動性の血流を末梢血管のほぼ連続した血流に変換することである。これまでに、我々は、基底的な刺激を受けない一酸化窒素（NO）産生が大動脈では筋肉質動脈に比べて豊富であり、動脈硬化の重要な調節因子であることを実証した。したがって、内皮機能とNOのバイオアベイラビリティは大動脈のバイオメカニクスを決定する重要な因子であり、NOシグナル伝達が変化したマウスモデルは、動脈硬化のダイナミックな調節因子としてのNOシグナル伝達の（パトフォ）生理的役割を研究する上で興味深いものであると考えられる。我々は、eNOSが発現していないマウス、野生型（WT）、または高発現（eNOS-tg）のマウスの大動脈セグメントのex vivoバイオメカニクス特性を明らかにすることを目的とした。等圧大動脈径およびコンプライアンスは、WTマウスと比較して、eNOSマウスでは低く、eNOS-tgマウスでは高くなった。興味深いことに、これらの違いは、NOレベルがex vivoで薬理学的に回復した場合にも残存しており、単にNOの血管拡張作用の欠如または過剰の結果ではないことが示唆された。基底血管平滑筋細胞の緊張と位相性および強直収縮の解析-フェニルフリンを用いたアドレナリン刺激に対する基底血管平滑筋細胞の緊張性収縮と位相性収縮および強直性収縮を解析したところ、慢性的なeNOS発現の欠如は、WTマウスおよびeNOS-tgマウスの-ニトロ-l-アルギニンメチルエステルを用いた急性eNOS遮断と比較して、大動脈の反応性に同様の影響を与えるが、その大きさは異なることが明らかになった。内皮機能とNOのバイオアベイラビリティーは大動脈のバイオメカニクスと機能の重要な決定要因である。我々は新しい手法を用いて、NOシグナル伝達が変化した異なるマウスモデルのex vivo大動脈セグメントのバイオメカニクスを調査した。我々の実験では、NOシグナル伝達の慢性的な歪みが、最適な中枢血行動態を維持しようとする生体の試みを反映したいくつかの代償メカニズムを誘発したことを明らかに示している。

An important physiological role of the aorta is to convert the pulsatile blood flow that originates in the heart to a nearly continuous flow in the peripheral vessels. Previously, we demonstrated that basal, unstimulated nitric oxide (NO) production is more abundant in large as compared with muscular arteries and that it is an important regulator of arterial (aortic) stiffness. Hence, endothelial function and NO bioavailability are important determinants of aortic biomechanics, and mouse models with altered NO signaling might be of interest to investigate the (patho)physiological role of the NO signaling as a dynamic regulator of arterial stiffness. We aimed to characterize the ex vivo biomechanical properties of aortic segments from mice with no (eNOS), normal [wild type (WT)], or high (eNOS-tg) endothelial NO synthase (eNOS) expression. Isobaric aortic diameter and compliance were lower in eNOS mice and increased in eNOS-tg mice as compared with WT mice. Interestingly, these differences remained when NO levels were pharmacologically restored ex vivo, suggesting that they were not merely the result of a lack or excess of the vasodilator effects of NO. Analysis of basal vascular smooth muscle cell tone and the phasic as well as the tonic contraction in response to α-adrenergic stimulation with phenylephrine revealed that the chronic lack of eNOS expression affected aortic reactivity similarly but with different magnitude as compared with acute eNOS blockade using -nitro-l-arginine methyl ester in WT and eNOS-tg mice, suggesting that chronical distortion of NO signaling triggered several compensatory mechanisms that reflect the organism's attempt to restore the contractile imbalance and maintain optimal central hemodynamics. Endothelial function and NO bioavailability are important determinants of aortic biomechanics and function. With a new technique we investigated the ex vivo aortic segment biomechanics of different mouse models with altered NO signaling. Our experiments clearly show that chronic distortion of NO signaling triggered several compensatory mechanisms that reflect the organism's attempt to maintain optimal central hemodynamics.