NOは三叉神経節ニューロンにおけるAkt/GSK-3β/NF-κBシグナル伝達カスケードの活性化を介して片頭痛関連CGRPをアップレギュレートします

NO up-regulates migraine-related CGRP via activation of an Akt/GSK-3β/NF-κB signaling cascade in trigeminal ganglion neurons.

• Gang Yao
• Yu-Hong Man
• An-Ran Li
• Yu Guo
• Yun Dai
• Ping Wang
• Yi-Fa Zhou

抄録

片頭痛では、三叉神経節ニューロン（TGN）からの神経ペプチドCGRPの放出が中心的な役割を果たしています。CGRPが神経節グリア細胞からのNOの放出を活性化するのに対し、NOはCGRPの放出を促進します。しかし、NOがどのようにしてCGRPの放出を促進するのかは明らかになっていませんでした。本研究では、NOドナーであるSNAPが培養一次TGNからのCGRP遊離を誘発したことを報告した。このイベントは、GSK-3βの活性化とAktの不活性化と関連していた。免疫蛍光染色の結果、GSK-3βは主に神経細胞に存在していることが明らかになった。さらに、GSK-3βを阻害すると、CGRPだけでなく、サブスタンスP、胆嚢炎関連因子、プロスタグランジンE2などの片頭痛関連因子の発現が著しく低下した。最後に、SNAP への曝露は NF-κB も活性化し、NF-κB 阻害は SNAP による CGRP の誘導を防いだ。興味深いことに、このイベントは、NF-κB/p65 発現と核内転座の阻害と関連して、GSK-3βの阻害によって阻害されました。以上の結果から、NOがTGNを刺激してCGRPや他の片頭痛関連因子の放出を促し、GSK-3βを活性化することで、片頭痛におけるNOとCGRPのフィードフォワードループの可能性を示唆していることが明らかになりました。また、GSK-3βがNF-κBの活性化を介して片頭痛の引き金となる可能性が示唆され、神経炎症と片頭痛の関連性が示唆されました。

The release of the neuropeptide CGRP from the trigeminal ganglion neurons (TGNs) plays a central role in migraine. Whereas CGRP can activate NO release from ganglionic glial cells, NO in turn enhances CGRP release. However, it remains unclear how NO promotes CGRP release. Here, we report that the NO donor SNAP triggered CGRP release from cultured primary TGNs. This event was associated with GSK-3β activation and Akt inactivation. Immunofluorescent staining revealed that GSK-3β primarily located in neurons. Furthermore, GSK-3β inhibition resulted in a marked reduction in expression of CGRP as well as other migraine-related factors, including substance P, cholecystokinin, and prostaglandin E2. Last, exposure to SNAP also activated NF-κB, while NF-κB inhibition prevented the induction of CGRP by SNAP. Interestingly, this event was blocked by GSK-3β inhibition, in association with inhibition of NF-κB/p65 expression and nuclear translocation. Together, these findings argue that NO could stimulate TGNs to release of CGRP as well as other migraine-related factors, likely by activating GSK-3β, providing a novel mechanism underlying a potential feed-forward loop between NO and CGRP in migraine. They also raise a possibility that GSK-3β might act to trigger migraine through activation of NF-κB, suggesting a link between neuroinflammation and migraine.