リソソームエクソサイトーシス、エクソソソーム放出、分泌性オートファジー：オートファジー系とエンドーリソソーム系の細胞外への展開

Lysosomal Exocytosis, Exosome Release and Secretory Autophagy: The Autophagic- and Endo-Lysosomal Systems Go Extracellular.

• Sandra Buratta
• Brunella Tancini
• Krizia Sagini
• Federica Delo
• Elisabetta Chiaradia
• Lorena Urbanelli
• Carla Emiliani

抄録

オートファジー系およびエンドリソソーム系は、細胞外への放出経路において重要な役割を果たしています。リソソソームエキソサイトーシスは、リソソームと細胞膜が融合してリソソームの内容物が分泌される過程であり、細胞のフィットネスを維持するために必要な細胞クリアランスの重要なメカニズムである。エクソソソームは、後期エンドソームの膜の内側への出芽に由来する細胞外小胞の一群であり、リソソームと融合せず、エキソサイトーシス時に細胞外に放出されることもある。現在では、ゴミ処理の道具としてだけでなく、細胞間のコミュニケーションメカニズムと考えられています。オートファジーは、細胞質の貨物がリソソーム内で分解されるために隔離される細胞内プロセスである。しかし、オートファジーの機械は、毒性タンパク質の処理、免疫シグナル、病原体監視のための基本的なメカニズムである、型にはまらないタンパク質の分泌やオートファジー依存性の分泌にも関与しています。これらの細胞プロセスは、オートファジーとエンドソームシステムの間のクロストークを強調し、分解機能と分泌機能の間の交差を示しています。さらに、リソソームや形質膜との融合の基礎となる分子機構が、ストレス刺激を受けた時に細胞の恒常性を維持するための重要な決定要因であることを示唆している。その結果、オートファジーやリソソソームとの融合が失敗すると、未消化の基質が蓄積され、病理学的な結果をもたらすことが明らかになりました。本論文では、リソソームとオートファジー系、エンドリソソーム系が関与する細胞外放出経路の機能的役割について、現在の知見をレビューし、健康や疾患との関連性を評価した。

Beyond the consolidated role in degrading and recycling cellular waste, the autophagic- and endo-lysosomal systems play a crucial role in extracellular release pathways. Lysosomal exocytosis is a process leading to the secretion of lysosomal content upon lysosome fusion with plasma membrane and is an important mechanism of cellular clearance, necessary to maintain cell fitness. Exosomes are a class of extracellular vesicles originating from the inward budding of the membrane of late endosomes, which may not fuse with lysosomes but be released extracellularly upon exocytosis. In addition to garbage disposal tools, they are now considered a cell-to-cell communication mechanism. Autophagy is a cellular process leading to sequestration of cytosolic cargoes for their degradation within lysosomes. However, the autophagic machinery is also involved in unconventional protein secretion and autophagy-dependent secretion, which are fundamental mechanisms for toxic protein disposal, immune signalling and pathogen surveillance. These cellular processes underline the crosstalk between the autophagic and the endosomal system and indicate an intersection between degradative and secretory functions. Further, they suggest that the molecular mechanisms underlying fusion, either with lysosomes or plasma membrane, are key determinants to maintain cell homeostasis upon stressing stimuli. When they fail, the accumulation of undigested substrates leads to pathological consequences, as indicated by the involvement of autophagic and lysosomal alteration in human diseases, namely lysosomal storage disorders, age-related neurodegenerative diseases and cancer. In this paper, we reviewed the current knowledge on the functional role of extracellular release pathways involving lysosomes and the autophagic- and endo-lysosomal systems, evaluating their implication in health and disease.