腸原性脳症における小胞体ストレス応答の調節：血管内皮増殖因子受容体-2の操作の影響

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Life Sci..2020 Jul;252:117654. S0024-3205(20)30402-1. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117654.Epub 2020-04-08.

腸原性脳症における小胞体ストレス応答の調節：血管内皮増殖因子受容体-2の操作の影響

Modulation of endoplasmic reticulum stress response in gut-origin encephalopathy: Impact of vascular endothelial growth factor receptor-2 manipulation.

Doaa A Zaky
Walaa Wadie
Wagdy M Eldehna
Ahmed M El Kerdawy
Dalaal M Abdallah
Hanan S El Abhar

PMID: 32277979 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117654.

抄録

背景:

敗血症の最も頻度の高い合併症である敗血症性脳症は、集中治療室患者の高い死亡率につながるシグナルの複雑な相互作用によって編成されている。しかしながら，敗血症性脳症の小胞体ストレス応答（ERSR）における血管内皮増殖因子受容体-2（VEGFR2）の役割は，いまだに解明されていない。

BACKGROUND: Septic encephalopathy, the most frequent complication of sepsis, is orchestrated by a complex interplay of signals that leads to high mortality rates among intensive care unit patients. However, the role of the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2) in endoplasmic reticulum stress response (ERSR), during septic encephalopathy, is still elusive.

エイム:

本研究の目的は、自社設計/合成した VEGFR2 アンタゴニストである WAG4S の敗血症性脳症に対する効果を cecal ligation and perforation (CLP) を用いて検討することであった。

AIM: This study was aimed to examine the effect of an in-house designed/synthesized VEGFR2 antagonist, named WAG4S, on septic encephalopathy using cecal ligation and perforation (CLP).

主な方法:

ラットにWAG-4S（1mg/kg/日）を腹腔内注射し、CLP後7日間投与した。

MAIN METHODS: Rats were intraperitoneally injected with WAG-4S (1 mg/kg/d) for 7 days post-CLP.

重要な結果:

敗血症動物において、VEGFR2拮抗作用は、皮質のp-VEGFR2とp-mammalian target of rapamycin complex-1 (p-mTORC1)の発現を低下させた。また、CLPを超える行動・病理組織学的変化も悪化させた。しかし、WAG-4SはCLPとは逆に、p-タンパク質キナーゼR様ERキナーゼ（p-PERK）や真核生物開始因子2α（p-eIF2α）の発現を低下させた。さらに、VEGFR2遮断は、活性化転写因子-4（ATF4）、結合免疫グロブリン蛋白質/糖質調節蛋白質-78（Bip/GRP78）、成長停止・DNA損傷34（GADD34）およびスプライスX-box結合蛋白質-1（XBP1s）のmRNA発現をCLP以上に上昇させた。同様に、イノシトール必要酵素-1α（IRE1α）活性化およびレドックス不均衡を後押しした。同様に、WAG-4SはCLPにより誘発されたERSRのアポトーシスマーカーであるC/EBPホモログタンパク質（CHOP/GADD153）、c-jun N末端キナーゼ（JNK）、カスパーゼ-3のタンパク質レベルを増加させた。

KEY FINDINGS: In septic animals, VEGFR2 antagonism declined the expression of cortical p-VEGFR2 and p-mammalian target of rapamycin complex-1 (p-mTORC1). It also worsened the behavioral and histopathological alterations beyond CLP. However, and contrary to CLP, WAG-4S decreased the p-protein kinase R-like ER kinase (p-PERK) and eukaryotic initiation factor-2α (p-eIF2α) expression. Moreover, VEGFR2 blockade upregulated the mRNA expression of activating transcription factor-4 (ATF4), binding immunoglobulin protein/glucose-regulated protein-78 (Bip/GRP78), growth arrest and DNA damage-34 (GADD34) and spliced X-box binding protein-1 (XBP1s) above CLP. Similarly, it boosted inositol requiring enzyme-1α (IRE1α) activation and redox imbalance. In the same context, WAG-4S augmented the protein levels of CLP-induced ERSR apoptotic markers, namely C/EBP homologous protein (CHOP/GADD153), c-jun N-terminal kinase (JNK) and caspase-3.

シグニフィカシー:

結論として、敗血症性脳症時のPERK/eIF2α軸の阻害はVEGFR2に依存しないが、活性化されたIRE1α/XBP1s/CHOP/JNK/caspase-3キューはVEGFR2阻害を介してERSR実行モジュールを促進する。このことは、VEGFR2がこのような疾患の改善のための治療標的となる可能性を秘めていることを示している。

SIGNIFICANCE: In conclusion, the PERK/eIF2α axis inhibition, during septic encephalopathy, is VEGFR2-independent, whereas the activated IRE1α/XBP1s/CHOP/JNK/caspase-3 cue promotes the ERSR execution module through VEGFR2 inhibition. This has turned VEGFR2 into a potential therapeutic target for ameliorating such an ailment.