フリードライヒ失調症の創薬に向けての進展ヒトフラタキシン蛋白質の発現をより強力に活性化する合成オリゴヌクレオチドの同定

Progress towards drug discovery for Friedreich's Ataxia: Identifying synthetic oligonucleotides that more potently activate expression of human frataxin protein.

• Xiulong Shen
• Johnathan Wong
• Thahza P Prakash
• Frank Rigo
• Yanjie Li
• Marek Napierala
• David R Corey

抄録

フリードライヒ失調症（FRDA）は、フラタキシン（FXN）遺伝子のイントロニックRNA内にAAGリピートという拡張された3ヌクレオチドが存在することによって引き起こされる不治の遺伝病である。我々は以前、拡張されたリピートに相補的な合成アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはデュプレックスRNAがFXNの発現を活性化し、FXNタンパク質のレベルを正常に近いレベルに戻すことができることを実証した。しかし、これらの化合物の効力は低すぎて、前臨床開発を積極的に進めるには不十分であった。我々は現在、結合親和性を高める化学的に修飾されたRNAに挟まれた中央のDNA部分からなる"ガプマー"オリゴヌクレオチドの試験を報告している。その結果、Gapmerアンチセンスオリゴヌクレオチドは、以前に試験した化合物と比較して、FXN発現の活性化に数倍の効果があることがわかった。FXNの活性化の効力は、核内ノンコーディングRNA MALAT-1を標的とした強力なベンチマークガッパーと類似しており、我々のアプローチは、in vivoでFXNの発現を調節するためのより効果的な化合物を開発する可能性があることを示唆している。

Friedreich's Ataxia (FRDA) is an incurable genetic disease caused by an expanded trinucleotide AAG repeat within intronic RNA of the frataxin (FXN) gene. We have previously demonstrated that synthetic antisense oligonucleotides or duplex RNAs that are complementary to the expanded repeat can activate expression of FXN and return levels of FXN protein to near normal. The potency of these compounds, however, was too low to encourage vigorous pre-clinical development. We now report testing of "gapmer" oligonucleotides consisting of a central DNA portion flanked by chemically modified RNA that increases binding affinity. We find that gapmer antisense oligonucleotides are several fold more potent activators of FXN expression relative to previously tested compounds. The potency of FXN activation is similar to a potent benchmark gapmer targeting the nuclear noncoding RNA MALAT-1, suggesting that our approach has potential for developing more effective compounds to regulate FXN expression in vivo.

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