トリコスタチンAはK310でRelAのアセチル化を誘導することで食道扁平上皮癌細胞の遊走を促進することが明らかになった

Trichostatin A augments esophageal squamous cell carcinoma cells migration by inducing acetylation of RelA at K310 leading epithelia-mesenchymal transition.

• Keke Huang
• Yuzhen Liu
• Chengwei Gu
• Danhui Liu
• Baosheng Zhao

抄録

アセチルトランスフェラーゼ（HAT）やヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）が制御するタンパク質のアセチル化修飾は、細胞の増殖や遊走を含む複数の生物学的プロセスを制御しています。現在、HDAC阻害剤（HDACi）は、エピジェネティックに基づくがん治療の有望な治療薬として使用されています。抗がん作用のうち、HDACiは一部のがん細胞において細胞遊走を促進することがエビデンスの蓄積により示されています。このような抗がん作用のうち、HDACiはがん細胞のサブセットにおいて細胞移動を促進することが示されており、がん治療における適切な併用療法を開発するためには、異なるがん細胞タイプにおけるHDACiの抗がん作用を明らかにし、その合理性を明らかにすることが極めて重要である。そこで、食道扁平上皮癌（ESCC）細胞の遊走に対するHDACiの影響を調べるために、クラスIおよびクラスIIのHDACを標的とする標準的なHDACiであるトリコスタチンA（TSA）を使用しました。ここでは、TSA がリジン 310（K310）における核内因子κB/RelA のアセチル化を増加させることで、ESCC 細胞の遊走を促進することを発見したことを報告する。TSAがESCC細胞の遊走を促進するメカニズムを解明するために、K310のアセチル化を阻害する変異体RelA K310RのプラスミドをESCC細胞にトランスフェクションした。RelAのK310位のアセチル化を阻害することで、TSA誘導細胞の遊走が有意に抑制された。その結果、TSAはK310位でアセチル化されたRelA（RelA K310ac）のレベルを上昇させ、それにより上皮間葉転換（EMT）転写因子スラッグmRNAのレベルを上昇させ、EMTを誘導することが明らかになった。以上のことから、TSAはRelA K310ac-slug-EMT経路を介してESC細胞の遊走を促進することが示唆された。これらの知見は、非特異的HDACiとの併用療法としてRelAを標的とすることで、HDACiによるESCC細胞の遊走を根絶する戦略を提供するものである。

Protein acetylation modification controlled by acetyltransferases (HATs) and histone deacetylases (HDACs) regulates multiple biologic processes including cell proliferation and migration. HDAC inhibitors (HDACi) are currently used as a promising epigenetic-based therapy for cancer treatment. Of the anticancer activity, accumulating evidence has shown that HDACi can enhance cell migration in subset of cancer cells. Thus, there is a critical need to identify such counter anticancer activity to HDACi in different cancer cell types and elucidate the rational in order to develop appropriate combination therapies in cancer treatment. In seeking to address the effect of HDACi on esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells migration, trichostatin A (TSA), a canonical HDACi targeting class I and class II HDACs, was used. Here, we report the discovery that TSA augmented ESCC cells migration by increasing the acetylation of nuclear factor-κB/RelA at lysine 310 (K310). To elucidate the mechanism by which TSA promotes the migration of ESCC cells, plasmid of RelA K310R, a mutant precluding acetylation at K310, was transfected into ESCC cells. Blocking acetylation of RelA at K310 significantly arrogated TSA-induced cell migration. Mechanistic investigations revealed that TSA increased the level of acetylated RelA at K310 (RelA K310ac), thereby increasing the level of epithelia-mesenchymal transition (EMT) transcription factor slug mRNA, which in turn induced EMT. Overall, this study indicates that TSA promotes ESCC cells migration by RelA K310ac-slug-EMT pathway. Our findings provide a strategy to eradicate HDACi-induced ESCC cells migration by targeting RelA as a combination therapy with nonspecific HDACi in ESCC treatment.