カプロン酸17α-ヒドロキシプロゲステロンの承認が加速。注意すべき点

Accelerated Approval of 17α-Hydroxyprogesterone Caproate: A Cautionary Tale.

• Bethany J Godlewski
• Lily I Sobolik
• Valerie J King
• Curtis S Harrod

抄録

2011年以前、17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート(17P)は、単胎妊娠の女性の再発早産予防に使用されており、低コスト(注射1本あたり約15ドル)で配合されていました。2011年、米国食品医薬品局（FDA）は、加速承認プログラムを通じて17Pの商業版（商品名「マケナ」）を承認し、その後、17Pの価格は約100倍に上昇しました。この承認は、主に方法論的に限定されたプラセボ対照試験に基づいており、17Pは早産を有意に減少させたものの、プラセボ群では早産歴のある参加者が有意に多く、結果が混同される可能性があることが判明しました。FDAは、臨床的有用性を証明する確認試験の継続承認を要求しました。承認の加速化から8年後、確認試験であるPROLONG（Progestin's Role in Optimizing Neonatal Gestation）では、Makenaによる再発早産や周産期死亡率の減少に関する効果を示す証拠は認められませんでした。試験終了後、諮問委員会によるMakenaの自動審査が行われ、9対7の投票で早産に対するMakenaの承認取り消しを勧告することになりました。FDAは、治療法の選択肢がない重篤な状態の治療法を導入するために加速承認プログラムを創設したが、Makenaはこのプログラムの限界の一例である。我々は、FDAがプログラムを再評価し、確認試験を完了するための時間枠を短くすること、あらかじめ定義された時間枠内に試験が完了しなかった場合には承認を取り消す可能性があること、臨床的な有益性を証明できなかった場合には、治療にかかる費用の一部を製造業者に負担させることなどの改善策を検討することを推奨します。

Before 2011, 17α-hydroxyprogesterone caproate (17P) was used to prevent recurrent preterm birth in women with singleton pregnancies and was compounded at a low cost (∼$15 per injection). In 2011, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved a commercial version of 17P (trade name "Makena") through their Accelerated Approval Program, and the price of 17P subsequently increased by nearly 100-fold. This approval was largely based on a methodologically limited, placebo-controlled trial, which found that although 17P significantly reduced preterm births, the placebo group had significantly more participants with a history of preterm birth, potentially confounding the results. The FDA required a confirmatory trial for continued approval that demonstrated clinical benefit. Eight years after accelerated approval, the confirmatory trial, PROLONG (Progestin's Role in Optimizing Neonatal Gestation), found no evidence of an effect of Makena for reducing recurrent preterm birth or perinatal mortality. Trial completion triggered an automatic review of Makena by an advisory committee, which voted 9-7 to recommend revoking approval of Makena for preterm birth. Although the FDA created the Accelerated Approval Program to introduce therapies for serious conditions that lacked treatment options, Makena is an example of the limitations of this program. We encourage the FDA to re-evaluate their program and consider improvements, such as shorter timeframes to complete confirmatory trials, potentially revoking approval if the studies are not completed within a predefined timeframe, and to hold manufacturers responsible, in part, for the costs of therapy if they cannot prove a clinical benefit.