Coxiella burnetiiは、効率的な細胞内複製のための宿主真核生物開始因子2α活性を必要とする

Coxiella burnetii Requires Host Eukaryotic Initiation Factor 2α Activity for Efficient Intracellular Replication.

• Katelynn R Brann
• Marissa S Fullerton
• Daniel E Voth

抄録

Coxiella burnetiiはヒトQ熱の原因菌であり、急性発熱や疲労から慢性の致死的心内膜炎に至るまでの症状を引き起こします。細胞内増殖時には、Dot/Icm型IV分泌システム（T4SS）を用いて、細菌のタンパク質を宿主細胞質に直接送達する。複数のT4SSエフェクターが小胞体（ER）に局在し、分泌輸送を阻害するが、感染における役割は不明である。微生物感染時には、アンフォールドされた新生タンパク質が小胞体のフォールディング能力を超え、アンフォールドタンパク応答（UPR）を活性化して小胞体を正常な生理的状態に戻すことがある。細胞内病原体のサブセットは、宿主細胞の生存と複製を促進するために UPR を操作する。本研究では、感染が UPR の 3 つのアームの活性化に与える影響を調べた。UPRの阻害剤はマクロファージにおけるPVの拡大に拮抗し、このプロセスが細菌の複製ニッチ形成に必要であることが示唆された。プロテインキナーゼRNA様ERキナーゼ（PERK）シグナル伝達は感染中に活性化され、増殖に必要とされるリン酸化真核生物開始因子αのレベルの増加につながった。また、転写因子ATF4の産生と核内転座が増加し、これは通常、プロアポトーシスC/EBP相同タンパク質(CHOP)の発現を促進している。CHOPタンパク質の産生は感染時に増加したが、T4SS依存的な方法でCHOPの核内転座と下流のアポトーシスを積極的に抑制した。これらの結果は、ヒトマクロファージに寄生するためのeIF2αシグナル伝達カスケードの相互作用と特定のコンポーネントの相互作用を総合的に示している。

is the causative agent of human Q fever, eliciting symptoms that range from acute fever and fatigue to chronic fatal endocarditis. is a Gram-negative intracellular bacterium that replicates within an acidic lysosome-like parasitophorous vacuole (PV) in human macrophages. During intracellular growth, delivers bacterial proteins directly into the host cytoplasm using a Dot/Icm type IV secretion system (T4SS). Multiple T4SS effectors localize to and/or disrupt the endoplasmic reticulum (ER) and secretory transport, but their role in infection is unknown. During microbial infection, unfolded nascent proteins may exceed the folding capacity of the ER, activating the unfolded protein response (UPR) and restoring the ER to its normal physiological state. A subset of intracellular pathogens manipulates the UPR to promote survival and replication in host cells. In this study, we investigated the impact of infection on activation of the three arms of the UPR. An inhibitor of the UPR antagonized PV expansion in macrophages, indicating this process is needed for bacterial replication niche formation. Protein kinase RNA-like ER kinase (PERK) signaling was activated during infection, leading to increased levels of phosphorylated eukaryotic initiation factor α, which was required for growth. Increased production and nuclear translocation of the transcription factor ATF4 also occurred, which normally drives expression of the proapoptotic C/EBP homologous protein (CHOP). CHOP protein production increased during infection; however, actively prevented CHOP nuclear translocation and downstream apoptosis in a T4SS-dependent manner. The results collectively demonstrate interplay between and specific components of the eIF2α signaling cascade to parasitize human macrophages.

Copyright © 2020 American Society for Microbiology.