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筋緊張性ジストロフィー1型のmRNAバイオマーカーを臨床試験で評価するための統計的フレームワークの開発に向けて
Towards development of a statistical framework to evaluate myotonic dystrophy type 1 mRNA biomarkers in the context of a clinical trial.
PMID: 32287265 PMCID: PMC7156058. DOI: 10.1371/journal.pone.0231000.
抄録
筋緊張性ジストロフィー1型（DM1）は、筋ジストロフィーやミオトニーなどの症状を特徴とする希少な遺伝性疾患である。DM1は、DMPKの3'-翻訳されていない領域のCTGリピートの拡大によって引き起こされる。CTGの拡大が長いほど、症状の重症度が高く、発症年齢が早いことが知られています。発症の主要なメカニズムは、CUGを含むRNAの機能の獲得が、他の多くの遺伝子のRNA代謝のトランス・ディスレギュレーションをもたらすことによって媒介されると考えられています。具体的には、多くの遺伝子のオルタナティブスプライシング（AS）およびオルタナティブポリアデニル化（APA）の障害が知られている。新興のDM1治療薬の臨床試験では、分子バイオマーカーのレベルで治療効果を客観的に定量できることが重要である。我々は、最新の高次元統計（機械学習）と血液および筋肉のmRNAマイクロアレイデータセットを用いて、CTGの長さの効果的な減少をモデル化するために、これまでに説明した候補mRNAバイオマーカーをどのように使用できるかを示す。このモデルが臨床試験のコンテキストで治療効果を検出するためにどのように使用できるかを示す。
Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is a rare genetic disorder, characterised by muscular dystrophy, myotonia, and other symptoms. DM1 is caused by the expansion of a CTG repeat in the 3'-untranslated region of DMPK. Longer CTG expansions are associated with greater symptom severity and earlier age at onset. The primary mechanism of pathogenesis is thought to be mediated by a gain of function of the CUG-containing RNA, that leads to trans-dysregulation of RNA metabolism of many other genes. Specifically, the alternative splicing (AS) and alternative polyadenylation (APA) of many genes is known to be disrupted. In the context of clinical trials of emerging DM1 treatments, it is important to be able to objectively quantify treatment efficacy at the level of molecular biomarkers. We show how previously described candidate mRNA biomarkers can be used to model an effective reduction in CTG length, using modern high-dimensional statistics (machine learning), and a blood and muscle mRNA microarray dataset. We show how this model could be used to detect treatment effects in the context of a clinical trial.