脂質毒性と糖尿病性腎症：新たなメカニズムの洞察と治療の可能性

Lipotoxicity and Diabetic Nephropathy: Novel Mechanistic Insights and Therapeutic Opportunities.

• Lucas Opazo-Ríos
• Sebastián Mas
• Gema Marín-Royo
• Sergio Mezzano
• Carmen Gómez-Guerrero
• Juan Antonio Moreno
• Jesús Egido

抄録

脂肪毒性は、脂肪組織とは異なる臓器における脂質の異所性蓄積によって特徴づけられる。脂肪毒性は、主に心筋、膵臓、骨格筋、肝臓、腎臓などの非脂肪組織におけるシグナル伝達の機能不全およびインスリン抵抗性応答と関連している。血清脂質異常および腎異所性脂質蓄積は、腎疾患、特に糖尿病性腎症の発症と関連している。2型糖尿病に多く見られる慢性高インスリン血症は、血液および肝臓の脂質代謝異常に重要な役割を果たしており、その結果、非エステル化脂肪酸（NEFA）が増加する。過剰な脂質蓄積は細胞のホメオスタシスを変化させ、リポ原性および糖原性の細胞シグナル伝達経路を活性化させる。最近のエビデンスでは、脂質の量と質の両方が、炎症、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全、細胞死を活性化することで、脂質毒性に関連した腎障害に関与していることが示されています。腎細胞においても、脂質毒性の病理学的影響が観察されており、その結果、中足球傷害、尿細管損傷、中膜増殖、内皮活性化、マクロファージ由来の泡沫細胞の形成が促進されている。したがって、本総説では、腎臓における脂質の潜在的な有害作用、これらのメカニズムに関連する代謝マーカー、影響を受ける主要なシグナル伝達経路、過剰な脂質蓄積の原因、関与する脂質の種類について、最近の前臨床および臨床研究を検証するとともに、脂質毒性を標的とした治療戦略の包括的な最新情報を提供している。

Lipotoxicity is characterized by the ectopic accumulation of lipids in organs different from adipose tissue. Lipotoxicity is mainly associated with dysfunctional signaling and insulin resistance response in non-adipose tissue such as myocardium, pancreas, skeletal muscle, liver, and kidney. Serum lipid abnormalities and renal ectopic lipid accumulation have been associated with the development of kidney diseases, in particular diabetic nephropathy. Chronic hyperinsulinemia, often seen in type 2 diabetes, plays a crucial role in blood and liver lipid metabolism abnormalities, thus resulting in increased non-esterified fatty acids (NEFA). Excessive lipid accumulation alters cellular homeostasis and activates lipogenic and glycogenic cell-signaling pathways. Recent evidences indicate that both quantity and quality of lipids are involved in renal damage associated to lipotoxicity by activating inflammation, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and cell-death. The pathological effects of lipotoxicity have been observed in renal cells, thus promoting podocyte injury, tubular damage, mesangial proliferation, endothelial activation, and formation of macrophage-derived foam cells. Therefore, this review examines the recent preclinical and clinical research about the potentially harmful effects of lipids in the kidney, metabolic markers associated with these mechanisms, major signaling pathways affected, the causes of excessive lipid accumulation, and the types of lipids involved, as well as offers a comprehensive update of therapeutic strategies targeting lipotoxicity.