VDAC1の欠失は、急性腎障害後のミトコンドリアと腎機能の回復を妨げる

Deletion of VDAC1 Hinders Recovery of Mitochondrial and Renal Functions After Acute Kidney Injury.

• Grazyna Nowak
• Judit Megyesi
• William J Craigen

抄録

電圧依存性アニオンチャネル（VDAC）は、細胞質とミトコンドリア間の溶質の双方向の移動を媒介する主要な輸送体である。我々は、虚血誘発性急性腎障害（AKI）後のミトコンドリアおよび腎機能の回復に VDAC1 が関与しているかどうかを明らかにすることを目的とした。腎機能は虚血後に低下し、野生型（WT）では回復したが、VDAC1欠損マウスでは回復しなかった。腎皮質のミトコンドリア最大呼吸、呼吸複合体およびFF-ATPase活性、ATP含量は虚血後に減少し、WTマウスでは回復した。VDAC1 欠失は、虚血していない腎臓の呼吸と ATP 量を減少させた。さらに、VDAC1を欠失させると、呼吸複合体やFF-ATPaseの活性が戻り、虚血後の呼吸とATP量の回復が阻害された。VDAC1 欠失は虚血誘発性ミトコンドリア分裂を悪化させたが、虚血後の近位尿細管の形態学的損傷を悪化させることはなかった。しかし、VDAC1欠損は腎形態の回復を阻害し、腎間質コラーゲン蓄積量を増加させた。このように、私たちのデータは、ミトコンドリアの動態を制御し、ミトコンドリア機能とATPレベルの回復にVDAC1が関与していることを示唆しています。我々は、VDAC1の存在が(1)呼吸とATP産生のための腎ミトコンドリアの能力を刺激し、(2)ミトコンドリアの分裂を減少させ、(3)ミトコンドリア機能とダイナミクス、腎形態、腎機能の回復を促進し、(4)AKI後の生存率を増加させると結論付けている。

Voltage-dependent anion channels (VDACs) constitute major transporters mediating bidirectional movement of solutes between cytoplasm and mitochondria. We aimed to determine if VDAC1 plays a role in recovery of mitochondrial and kidney functions after ischemia-induced acute kidney injury (AKI). Kidney function decreased after ischemia and recovered in wild-type (WT), but not in VDAC1-deficient mice. Mitochondrial maximum respiration, activities of respiratory complexes and FF-ATPase, and ATP content in renal cortex decreased after ischemia and recovered in WT mice. VDAC1 deletion reduced respiration and ATP content in non-injured kidneys. Further, VDAC1 deletion blocked return of activities of respiratory complexes and FF-ATPase, and recovery of respiration and ATP content after ischemia. Deletion of VDAC1 exacerbated ischemia-induced mitochondrial fission, but did not aggravate morphological damage to proximal tubules after ischemia. However, VDAC1 deficiency impaired recovery of kidney morphology and increased renal interstitial collagen accumulation. Thus, our data show a novel role for VDAC1 in regulating renal mitochondrial dynamics and recovery of mitochondrial function and ATP levels after AKI. We conclude that the presence of VDAC1 (1) stimulates capacity of renal mitochondria for respiration and ATP production, (2) reduces mitochondrial fission, (3) promotes recovery of mitochondrial function and dynamics, renal morphology, and kidney functions, and (4) increases survival after AKI.