ニコチンは、miR-132/212ノックアウトマウスの神経原性歯状回において、記憶に関連したシナプス増強を抑制し、シナプス抑制を促進する

Nicotine abolishes memory-related synaptic strengthening and promotes synaptic depression in the neurogenic dentate gyrus of miR-132/212 knockout mice.

• Tamara Stojanovic
• Hannah Benes
• Amena Awad
• Daniel Bormann
• Francisco J Monje

抄録

マイクロRNA（miRNA）は、進化的に保存された短長/ノンコーディングRNA分子であり、様々な標的遺伝子の発現を調節することで、多くの細胞タイプの幅広い細胞機能を調節しています。また、miRNAは最近、精神刺激薬の効果や記憶に関連した神経可塑性プロセスを媒介する神経細胞遺伝子の重要な調節因子として登場しています。喫煙は、世界中で何百万人もの死亡者を出している常習行動であり、ニコチンはコリン作動性受容体の強力な天然の精神活性アゴニストであり、タバコに多く含まれています。しかし、神経系におけるコリン作動性シグナルに対するmiRNAの調節の影響については、まだ十分な研究がなされていません。miRNAノックアウトマウスと生化学的、電気生理学的、薬理学的アプローチを用いて、海馬のニコチン性アセチルコリン受容体、全ERKおよびリン酸化ERK（pERK）、MeCP2タンパク質レベルに及ぼすmiR-132/212遺伝子の障害の影響を調べ、ニコチン刺激が海馬のシナプス伝達およびシナプスの抑圧と強化に及ぼす影響を調べた。miR-132/212欠失は、α7-nAChRとpERKタンパク質レベルを有意に変化させたが、全ERKやMeCP2は変化せず、シナプス抑制を悪化させ、ニコチン刺激による記憶関連シナプス増強を実質的に廃止した。これらの観察から、ニコチン受容体の発現と神経可塑性に重要な機能的なmiRNA/ニコチンシグナルの相互作用が、薬物依存症や学習・記憶機能に関連する脳構造に存在することが明らかになった。

Micro-RNAs (miRNAs) are highly evolutionarily conserved short-length/noncoding RNA molecules that modulate a wide range of cellular functions in many cell types by regulating the expression of a variety of targeted genes. miRNAs have also recently emerged as key regulators of neuronal genes mediating the effects of psychostimulant drugs and memory-related neuroplasticity processes. Smoking is a predominant addictive behaviour associated with millions of deaths worldwide, and nicotine is a potent natural psychoactive agonist of cholinergic receptors, highly abundant in cigarettes. The influence of miRNAs modulation on cholinergic signalling in the nervous system remains however poorly explored. Using miRNA knockout mice and biochemical, electrophysiological and pharmacological approaches, we examined the effects of miR-132/212 gene disruption on the levels of hippocampal nicotinic acetylcholine receptors, total ERK and phosphorylated ERK (pERK) and MeCP2 protein levels, and studied the impact of nicotine stimulation on hippocampal synaptic transmission and synaptic depression and strengthening. miR-132/212 deletion significantly altered α7-nAChR and pERK protein levels, but not total ERK or MeCP2, and resulted in both exacerbated synaptic depression and virtually abolished memory-related synaptic strengthening upon nicotine stimulation. These observations reveal a functional miRNAs/nicotinergic signalling interplay critical for nicotinic-receptor expression and neuroplasticity in brain structures relevant for drug addiction and learning and memory functions.

© 2020 The Authors. Addiction Biology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Society for the Study of Addiction.