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化学感覚細胞由来のアセチルコリンは気管粘膜クリアランスをウイルス性ホルミルペプチドに応答して駆動する
Chemosensory Cell-Derived Acetylcholine Drives Tracheal Mucociliary Clearance in Response to Virulence-Associated Formyl Peptides.
PMID: 32294408 DOI: 10.1016/j.immuni.2020.03.005.
抄録
協調的な毛様体拍動を介した粘膜クリアランスは、下気道から病原体を除去する主要な自然防衛であるが、病原体の感知と下流のシグナル伝達機構は不明のままである。我々は、マウス気管内の毛様体駆動輸送を強力に刺激する病原菌関連フォルミル化細菌ペプチドを同定した。この生得的な応答は、フォルミルペプチドや味覚受容体とは独立していたが、主要な味覚伝達遺伝子に依存していた。気管コリン作動性化学感覚細胞はこれらの遺伝子を発現しており、これらの細胞を遺伝子的に切除することで、ペプチドによる粘膜クリアランスの刺激を無効化した。Trpm5欠損マウスは自然病原体に感染しやすく、慢性閉塞性肺疾患患者ではホルミル化細菌ペプチドが検出された。また、光遺伝学とペプチド刺激により、毛様体の拍動は、神経とは無関係にムスカリンM3受容体を介して化学センサーから繊毛細胞へのパラクリン・コリン作動性シグナルによって駆動されていることを明らかにした。我々は、気管化学感覚細胞がどのようにして化学感覚と自然防衛を統合するのかを定義する細胞・分子フレームワークを提供している。
Mucociliary clearance through coordinated ciliary beating is a major innate defense removing pathogens from the lower airways, but the pathogen sensing and downstream signaling mechanisms remain unclear. We identified virulence-associated formylated bacterial peptides that potently stimulated ciliary-driven transport in the mouse trachea. This innate response was independent of formyl peptide and taste receptors but depended on key taste transduction genes. Tracheal cholinergic chemosensory cells expressed these genes, and genetic ablation of these cells abrogated peptide-driven stimulation of mucociliary clearance. Trpm5-deficient mice were more susceptible to infection with a natural pathogen, and formylated bacterial peptides were detected in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Optogenetics and peptide stimulation revealed that ciliary beating was driven by paracrine cholinergic signaling from chemosensory to ciliated cells operating through muscarinic M3 receptors independently of nerves. We provide a cellular and molecular framework that defines how tracheal chemosensory cells integrate chemosensation with innate defense.
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