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ホスホグリセリン酸ムターゼ1はWIP1活性の制御を介してDNA損傷修復を活性化する
Phosphoglycerate Mutase 1 Activates DNA Damage Repair via Regulation of WIP1 Activity.
PMID: 32294440 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.03.082.
抄録
代謝酵素ホスホグリセリン酸ムターゼ1（PGAM1）は、いくつかの種類の癌で過剰発現しており、解糖経路におけるその確立された役割を超えた付加的な機能が示唆されている。我々は、PGAM1がグリオーマで過剰発現しており、PGAM1がWIP1ホスファターゼの細胞質結合によってDNA損傷応答（DDR）経路の効率を高め、それによってWIP1の核内転座とその後のATMシグナル伝達経路の脱リン酸化を防ぐことを報告している。グリオーマ細胞におけるPGAM1の発現をサイレンシングすると、γ-H2AX病巣の形成が減少し、アポトーシスが増加し、照射（IR）およびテモゾロミド（TMZ）治療後のクローン形成が減少する。さらに、PGAM1ノックダウン細胞を頭蓋内に移植したマウスは、IRおよびTMZによる治療後に生存率が有意に改善された。これらの効果は、2つのキナーゼ失活型PGAM1変異体（H186RとY92F）の外因性発現によって打ち消され、PGAM1の重要な非酵素的機能が示唆された。これらの知見は、PGAM1がグリオーマの治療標的となる可能性を示唆している。
The metabolic enzyme phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1) is overexpressed in several types of cancer, suggesting an additional function beyond its established role in the glycolytic pathway. We here report that PGAM1 is overexpressed in gliomas where it increases the efficiency of the DNA damage response (DDR) pathway by cytoplasmic binding of WIP1 phosphatase, thereby preventing WIP1 nuclear translocation and subsequent dephosphorylation of the ATM signaling pathway. Silencing of PGAM1 expression in glioma cells consequently decreases formation of γ-H2AX foci, increases apoptosis, and decreases clonogenicity following irradiation (IR) and temozolomide (TMZ) treatment. Furthermore, mice intracranially implanted with PGAM1-knockdown cells have significantly improved survival after treatment with IR and TMZ. These effects are counteracted by exogenous expression of two kinase-dead PGAM1 mutants, H186R and Y92F, indicating an important non-enzymatic function of PGAM1. Our findings identify PGAM1 as a potential therapeutic target in gliomas.
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