一過性中大脳動脈閉塞ラットモデルにおけるフルオキセチンのHIF-1α-Netrin/VEGFカスケード、血管新生および神経保護への影響

Effect of fluoxetine on HIF-1α- Netrin/VEGF cascade, angiogenesis and neuroprotection in a rat model of transient middle cerebral artery occlusion.

• Qimin Hu
• Lan Liu
• Li Zhou
• Haiyan Lu
• Jiayi Wang
• Xiangyan Chen
• Qiaoshu Wang

抄録

フルオキセチンは虚血性脳卒中患者の臨床転帰を改善するために最も有望な薬剤の一つであり、本研究では、フルオキセチンがHIF-1-x3B1;-Netrin/VEGFカスケードに影響を及ぼす可能性を検討した。本研究では、一過性中大脳動脈閉塞（tMCAO）モデルラットを用いて、フルオキセチンがHIF-1α-Netrin/VEGFカスケード、血管新生、神経保護に影響を与える可能性を検討した。ラットにはtMCAO後にフルオキセチンまたは生理食塩水を4週間投与した。その後、tMCAO後1,2,4週目にHIF-1α-Netrin/VEGFカスケードのタンパク質発現を調べた。虚血脳の微小血管造影を観察するために、in vivo放射光を用いた。また、tMCAOの1～4週間後に梗塞の大きさと神経行動検査を行った。その結果、フルオキセチン投与群ではHIF-1αの発現が上昇していた。同様に、フルオキセチンはNetrinとその受容体DCC、VEGFとその受容体VEGFRの発現を増加させた。放射光血管造影では、フルオキセチン投与群でより多くの分岐が認められた。フルオキセチン投与群と生理食塩水投与群では，1週間のtMCAO投与で梗塞容積に差は認められず，フルオキセチン投与群では4週間のtMCAO投与で虚血誘発性脳萎縮容積が減少した．また，フルオキセチン投与群では，tMCAO投与3週後および4週後に神経障害が改善された．以上の結果から，フルオキセチンはHIF-1α-Netrin/VEGFカスケードの発現をアップレギュレートし，血管新生を促進し，虚血性脳卒中後の長期的な機能回復を改善する可能性が示唆された．

Fluoxetine is one of the most promising drugs for improving clinical outcome in patients with ischemic stroke. This in vivo study investigated the hypothesis that fluoxetine may affect HIF-1α-Netrin/VEGF cascade, angiogenesis and neuroprotection using a rat model of transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). The rats were given fluoxetine or saline after tMCAO for 4 weeks. Then, protein expression of HIF-1α-Netrin/VEGF cascade was examined at 1, 2, 4 weeks after tMCAO. In vivo synchrotron radiation were performed to observe microangiography of ischemic brain after 4 weeks of tMCAO. The infarct size and neurobehavioral test were carried out 1 to 4 weeks after tMCAO. Results revealed that HIF-1α expression was upregulated in fluoxetine-treated group. Similarly, fluoxetine increased protein expression of Netrin and its receptor DCC, VEGF and its receptor VEGFR. Synchrotron radiation angiography revealed more branches in fluoxetine-treated rats. We found no difference of infarct volume between fluoxetine and saline treated rats after 1 week of tMCAO, and ischemia-induced brain atrophy volume in fluoxetine-treated group was attenuated after 4 weeks of tMCAO. Neurological deficits were improved in fluoxetine-treated rats at 3 and 4 weeks after tMCAO. Our results indicated that fluoxetine could upregulate protein expression of HIF-1α-Netrin/VEGF cascade, promote angiogenesis, and improve long-term functional recovery after ischemic stroke.

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