くも膜下出血における高可動性グループボックス1の標的化。系統的レビュー

Targeting High Mobility Group Box 1 in Subarachnoid Hemorrhage: A Systematic Review.

• Sajjad Muhammad
• Shafqat Rasul Chaudhry
• Ulf Dietrich Kahlert
• Martin Lehecka
• Miikka Korja
• Mika Niemelä
• Daniel Hänggi

抄録

動脈瘤性くも膜下出血（asaH）は複雑で死に至る可能性のある疾患である。脳神経外科的なクリッピングまたは血管内コイリングにより、ほぼすべての症例で破裂した動脈瘤の除去に成功することができる。しかし、介入が成功しているにもかかわらず、asaH患者の臨床転帰はしばしば不良である。転帰不良の理由は、脳血管攣縮（CVS）、出血後水頭症、全身感染、遅発性脳虚血など多数ある。脳虚血を伴うCVSはasaH後の脳障害の主な原因の一つであるが，脳障害の基礎となる分子機構についてはほとんど知られていない。本レビューでは，くも膜下出血（SAH）やCVS後の高移動度グループボックス1（HMGB1）介在性脳障害を標的とした薬理学的介入の重要性を強調している．Pubmed、Ovid medline、Scopusで「くも膜下出血」と「HMGB1」を組み合わせて検索した。これらの基準に基づき、合計31件の論文を検索した。検索された論文から重複を除外し、関連する文献を選択した上で、SAHにおけるHMGB1を標的とした薬理学的介入のレビュー対象として8つの論文を選択した。損傷を受けた中枢神経系細胞は、損傷関連分子パターン分子（DAMP）を放出するが、これはSAH後の炎症反応の開始、駆動、持続に重要である。これらのエビデンスから、重要なDAMPであるHMGB1は、脳損傷の初期段階での脳損傷に寄与し、後期段階でのCVSの発症にも寄与していることが示唆されました。HMGB1拮抗活性を有する天然化合物を用いた様々な薬理学的介入、HMGB1を標的とした抗体、または可溶性受容体によるHMGB1の消去（sRAGE）は、炎症を媒介とした脳損傷を和らげ、CVSを防御することが示されてきた。これらの実験データは、HMGB1の阻害がasaHに関連した脳障害やCVSを軽減する有望な戦略であることを示唆しています。これらの知見を検証するために臨床研究が必要とされており、これは aSAH において大いに必要とされている潜在的な治療オプションの開発につながる可能性があります。

Aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) is a complex and potentially deadly disease. Neurosurgical clipping or endovascular coiling can successfully obliterate ruptured aneurysms in almost every case. However, despite successful interventions, the clinical outcomes of aSAH patients are often poor. The reasons for poor outcomes are numerous, including cerebral vasospasm (CVS), post-hemorrhagic hydrocephalus, systemic infections and delayed cerebral ischemia. Although CVS with subsequent cerebral ischemia is one of the main contributors to brain damage after aSAH, little is known about the underlying molecular mechanisms of brain damage. This review emphasizes the importance of pharmacological interventions targeting high mobility group box 1 (HMGB1)-mediated brain damage after subarachnoid hemorrhage (SAH) and CVS. We searched Pubmed, Ovid medline and Scopus for "subarachnoid hemorrhage" in combination with "HMGB1". Based on these criteria, a total of 31 articles were retrieved. After excluding duplicates and selecting the relevant references from the retrieved articles, eight publications were selected for the review of the pharmacological interventions targeting HMGB1 in SAH. Damaged central nervous system cells release damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) that are important for initiating, driving and sustaining the inflammatory response following an aSAH. The discussed evidence suggested that HMGB1, an important DAMP, contributes to brain damage during early brain injury and also to the development of CVS during the late phase. Different pharmacological interventions employing natural compounds with HMGB1-antagonizing activity, antibody targeting of HMGB1 or scavenging HMGB1 by soluble receptors for advanced glycation end products (sRAGE), have been shown to dampen the inflammation mediated brain damage and protect against CVS. The experimental data suggest that HMGB1 inhibition is a promising strategy to reduce aSAH-related brain damage and CVS. Clinical studies are needed to validate these findings that may lead to the development of potential treatment options that are much needed in aSAH.