カンジダアルビカンスの呼吸を低分子で阻害することで、マクロファージによるファゴサイトーシス効果が増大する

Inhibition of Respiration of Candida albicans by Small Molecules Increases Phagocytosis Efficacy by Macrophages.

• Shuna Cui
• Minghui Li
• Rabeay Y A Hassan
• Anna Heintz-Buschart
• Junsong Wang
• Ursula Bilitewski

抄録

カンジダアルビカンスは、遺伝子発現、タンパク質合成、代謝経路を調節することにより、異なる身体ニッチの様々な条件に適応する。これらの適応反応は、生存を可能にするだけでなく、真菌細胞壁の構成や構造によって支配される宿主細胞との相互作用にも影響を与えている。ミトコンドリアの機能性、細胞壁の完全性や構造、病原性との関連性は、これまで数多くの研究で明らかにされてきた。そこで、我々は真菌の呼吸鎖の単一複合体を阻害し、その結果として得られるマクロファージとの相互作用を、その貪食活性を介して解析することにした。その結果、真菌のBC複合体をアンチマイシンAで阻害することで食細胞が増加し、β-グルカンへのアクセス性が向上した。メカニズムの解明に貢献するために、我々は代謝研究を実施したが、その結果、形質膜の構成要素の豊富さに大きな変化が見られた。これらの結果は、真菌のエネルギー代謝と、免疫防御反応に対する脆弱性を決定する真菌生理の他の構成要素との間に強い関連性があることを裏付けるものである。酵母はヒトの主要な真菌病原体の一つであり、新たな治療法が求められています。我々は、真菌の免疫逃避機構の一つであるβ-グルカン層をマンナンが覆っていることから、酵母の細胞壁構造を標的とすることで、マクロファージの貪食効果を高めることを目指してきた。我々は、真菌の bc 複合体を阻害することが、β-グルカンのアクセス性の増加と貪食効率の改善と相関していることを明確に示した。代謝研究では、活性酸素種（ROS）産生と発酵経路に対する既知の直接的な効果だけでなく、エルゴステロール経路の明らかなダウンレギュレーションと不飽和脂肪酸のアップレギュレーションも証明されました。また、細胞膜の組成の変化は、細胞壁との相互作用にも影響を与えている可能性がある。このように、我々の研究は、生存能力に影響を与えることなく、間接的に宿主と病原体の相互作用にも影響を与える、エネルギー代謝の広範な関連性を強調している。

adapts to various conditions in different body niches by regulating gene expression, protein synthesis, and metabolic pathways. These adaptive reactions not only allow survival but also influence the interaction with host cells, which is governed by the composition and structure of the fungal cell wall. Numerous studies had shown linkages between mitochondrial functionality, cell wall integrity and structure, and pathogenicity. Thus, we decided to inhibit single complexes of the respiratory chain of and to analyze the resultant interaction with macrophages via their phagocytic activity. Remarkably, inhibition of the fungal bc complex by antimycin A increased phagocytosis, which correlated with an increased accessibility of β-glucans. To contribute to mechanistic insights, we performed metabolic studies, which highlighted significant changes in the abundance of constituents of the plasma membrane. Collectively, our results reinforce the strong linkage between fungal energy metabolism and other components of fungal physiology, which also determine the vulnerability to immune defense reactions. The yeast is one of the major fungal human pathogens, for which new therapeutic approaches are required. We aimed at enhancements of the phagocytosis efficacy of macrophages by targeting the cell wall structure of , as the coverage of the β-glucan layer by mannans is one of the immune escape mechanisms of the fungus. We unambiguously show that inhibition of the fungal bc complex correlates with increased accessibilities of β-glucans and improved phagocytosis efficiency. Metabolic studies proved not only the known direct effects on reactive oxygen species (ROS) production and fermentative pathways but also the clear downregulation of the ergosterol pathway and upregulation of unsaturated fatty acids. The changed composition of the plasma membrane could also influence the interaction with the overlying cell wall. Thus, our work highlights the far-reaching relevance of energy metabolism, indirectly also for host-pathogen interactions, without affecting viability.

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