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Z-核酸センシングはZBP1依存性の壊死と炎症を誘発する
Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation.
PMID: 32296175 PMCID: PMC7279955. DOI: 10.1038/s41586-020-2129-8.
抄録
左巻き二重らせんを持つ核酸構造体であるZ-DNAとZ-RNAの生物学的機能は、あまり理解されていません。Z-DNA結合タンパク質1（ZBP1；DAIまたはDLM-1としても知られている）は、Z-DNAおよびZ-RNAを結合する2つのZαドメインを含む核酸センサーである。ZBP1は、ウイルス核酸を感知することで、いくつかのウイルスに対する宿主防御を仲介しています。RIPK1の欠損またはRIPホモタイプ相互作用モチーフ（RHIM）の変異は、マウスにおいてZBP1依存性の壊死および炎症を誘発する。しかし、ウイルス感染がない場合のZBP1活性化のメカニズムは不明である。ここでは、内因性リガンドのZα依存性センシングが、変異RHIM（RIPK1）を有するRIPK1を発現するマウスのZBP1介在性周産期致死、表皮特異的RIPK1欠損症（RIPK1）を有するマウスの皮膚炎症、腸上皮特異的FADD欠損症（FADD）を有するマウスの大腸炎を誘導することを示している。一貫して、カスパーゼ阻害剤で処理された線維芽細胞、または変異RHIMを有するRIPK1を発現する線維芽細胞において、機能的ZαドメインがZBP1誘導壊死に必要であった。このことから、ZBP1が核内のZ型核酸を認識している可能性が示唆された。このことから、ZBP1は核内のZ型核酸を認識している可能性が示唆された。また、内因性レトロエレメントに由来する相補的なリードが表皮RNAから検出されたことから、これらのレトロエレメントに由来する二本鎖RNAがZαドメインリガンドとして作用し、ZBP1の活性化の引き金となることが示唆された。以上の結果から、ZBP1による内因性Z型核酸の感知がRIPK3依存性の壊死と炎症を誘発し、慢性炎症性疾患の発症、特にRIPK1とCASP8に変異のある人の発症の原因となっている可能性が示唆されました。
The biological function of Z-DNA and Z-RNA, nucleic acid structures with a left-handed double helix, is poorly understood. Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1; also known as DAI or DLM-1) is a nucleic acid sensor that contains two Zα domains that bind Z-DNA and Z-RNA. ZBP1 mediates host defence against some viruses by sensing viral nucleic acids. RIPK1 deficiency, or mutation of its RIP homotypic interaction motif (RHIM), triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation in mice. However, the mechanisms that induce ZBP1 activation in the absence of viral infection remain unknown. Here we show that Zα-dependent sensing of endogenous ligands induces ZBP1-mediated perinatal lethality in mice expressing RIPK1 with mutated RHIM (Ripk1), skin inflammation in mice with epidermis-specific RIPK1 deficiency (RIPK1) and colitis in mice with intestinal epithelial-specific FADD deficiency (FADD). Consistently, functional Zα domains were required for ZBP1-induced necroptosis in fibroblasts that were treated with caspase inhibitors or express RIPK1 with mutated RHIM. Inhibition of nuclear export triggered the Zα-dependent activation of RIPK3 in the nucleus resulting in cell death, which suggests that ZBP1 may recognize nuclear Z-form nucleic acids. We found that ZBP1 constitutively bound cellular double-stranded RNA in a Zα-dependent manner. Complementary reads derived from endogenous retroelements were detected in epidermal RNA, which suggests that double-stranded RNA derived from these retroelements may act as a Zα-domain ligand that triggers the activation of ZBP1. Collectively, our results provide evidence that the sensing of endogenous Z-form nucleic acids by ZBP1 triggers RIPK3-dependent necroptosis and inflammation, which could underlie the development of chronic inflammatory conditions-particularly in individuals with mutations in RIPK1 and CASP8.