野生型ラットとセロトニントランスポーターノックアウトラットの雄性行動における5-HT受容体の役割に関する薬理学的研究

Pharmacological Studies on the Role of 5-HT Receptors in Male Sexual Behavior of Wildtype and Serotonin Transporter Knockout Rats.

• Diana Carolina Esquivel-Franco
• Sietse F de Boer
• Marcel Waldinger
• Berend Olivier
• Jocelien D A Olivier

抄録

脳内セロトニン（5-HT）神経伝達は男性の性行動において重要な役割を果たしており、ラットの5-HT受容体を活性化することで射精行動が促進されることはよく知られている。しかし、この性行動促進における5-HT体細胞受容体とヘテロ受容体の相対的な寄与は明らかにされていない。さらに、細胞外の5-HTレベルが慢性的に上昇した場合に、体腺性5-HT自己受容体とシナプス後5-HTヘテロ受容体の寄与が変化するかどうかも不明である。セロトニントランスポーターノックアウト（SERT）ラットは、細胞外5-HTレベルが上昇し、5-HT受容体が脱感作されている。これらのラットは、慢性的なSSRI誘発性機能障害の基礎となる神経化学的変化をモデルとしている。我々は、SERTラットおよびSERTラットにおける5-HT受容体アゴニストのプロセクシャル効果におけるシナプス前対シナプス後の5-HT受容体の役割を決定したいと考えている。そこで、偏った5-HT受容体アゴニストF-13714（優先的5-HT自己受容体アゴニスト）またはF-15599（優先的5-HTヘテロ受容体アゴニスト）、およびS15535（混合型5-HT自己受容体アゴニスト/ヘテロ受容体アンタゴニスト）の男性の性行動に対する急性効果を評価した。訓練後、SERTラットの方がSERTラットよりも高いレベルで性行動を行うようになると、明確で安定した遺伝子型効果が認められた。F-15599およびF-13714の両方が、SERTおよびSERT動物においてプロ性行動を誘導した。ＳＥＲＴと比較して、ＳＥＲＴラットのＦ１３７１４-用量反応曲線は右にシフトした。ＳＥＲＴおよびＳＥＲＴラットは、Ｆ１５５９９に類似の反応を示した。ＳＥＲＴおよびＳＥＲＴラットの両方において、Ｆ１３７１４の効力は、Ｆ１５５９９９と比較してはるかに強かった。S15535はどちらの遺伝子型でも性行動に影響を与えなかった。比較可能な低性行動（ＳＥＲＴ３以下の射精およびＳＥＲＴ５以下の射精を１０週間以内に行う）で選択されたＳＥＲＴおよびＳＥＲＴラットにおいて、Ｓ１５５３５はまた、性行動に影響を与えなかった。5-HTの自己受容体およびヘテロ受容体に対する差動効果を有する2つの偏った化合物は、SERTおよびSERTラットの両方においてプロ性活動を発揮した。これらの特異的な薬理学的ツールを適用しても、シナプス前またはシナプス後の5-HT受容体がプロ性活動に関与しているかどうかは解決されていない。さらに、どちらの遺伝子型でも男性の性行動におけるS15535の不活性は予想外であった。使用した異なる5-HT受容体リガンドの薬理学的プロファイルが、雄ラットの性行動におけるシナプス前および/またはシナプス後の5-HT受容体の寄与を区別するのに十分であるかどうかが問題である。

Brain serotonin (5-HT) neurotransmission plays an important role in male sexual behavior and it is well established that activating 5-HT receptors in rats facilitate ejaculatory behavior. However, the relative contribution of 5-HT somatodendritic autoreceptors and heteroreceptors in this pro-sexual behavior is unclear. Moreover, it is unclear whether the contribution of somatodendritic 5-HT autoreceptors and postsynaptic 5-HT heteroreceptors alter when extracellular 5-HT levels are chronically increased. Serotonin transporter knockout (SERT) rats exhibit enhanced extracellular 5-HT levels and desensitized 5-HT receptors. These rats model neurochemical changes underlying chronic SSRI-induced sexual dysfunction. We want to determine the role of presynaptic versus postsynaptic 5-HT receptors in the pro-sexual effects of 5-HT receptor agonists in SERT and in SERT rats. Therefore, acute effects of the biased 5-HT receptor agonists F-13714, a preferential 5-HT autoreceptor agonist, or F-15599, a preferential 5-HT heteroreceptor agonist, and S15535 a mixed 5-HT autoreceptor agonist/heteroreceptor antagonist, on male sexual behavior were assessed. A clear and stable genotype effect was found after training where SERT performed sexual behavior at a higher level than SERT rats. Both F-15599 and F-13714 induced pro-sexual activity in SERT and SERT animals. Compared to SERT, the F13714-dose-response curve in SERT rats was shifted to the right. SERT and SERT rats responded similar to F15599. Within both SERT and SERT rats the potency of F-13714 was much stronger compared to F-15599. S15535 had no effect on sexual behavior in either genotype. In SERT and SERT rats that were selected on comparable low sexual activity (SERT 3 or less ejaculations and SERT 5 or less ejaculations in 10 weeks) S15535 also did not influence sexual behavior. The two biased compounds with differential effects on 5-HT auto- and hetero-receptors, exerted pro-sexual activity in both SERT and SERT rats. Applying these specific pharmacological tools has not solved whether pre- or post-synaptic 5-HT receptors are involved in pro-sexual activity. Moreover, the inactivity of S15535 in male sexual behavior in either genotype was unexpected. The question is whether the pharmacological profile of the different 5-HT receptor ligands used, is sufficient to differentiate pre- and/or post-synaptic 5-HT receptor contributions in male rat sexual behavior.

Copyright © 2020 Esquivel-Franco, de Boer, Waldinger, Olivier and Olivier.