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アルツハイマー病における神経炎症メカニズムの精密医療への道
A Path Toward Precision Medicine for Neuroinflammatory Mechanisms in Alzheimer's Disease.
PMID: 32296418 PMCID: PMC7137904. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00456.
抄録
神経炎症は、アルツハイマー病（AD）の臨床発症の数十年前から始まり、ADの連続体の中で最も早い病態変化の一つである。大規模なゲノムワイドな関連研究では、神経炎症に関連するいくつかの遺伝子変異が指摘されている。これらの遺伝子の多くは、炎症性細胞内シグナル伝達、サイトカイン/インターロイキン/細胞ターンオーバー、シナプス活性、脂質代謝、小胞輸送に関与している。プロテオミクス研究は、TNF-α、TGF-β、IL-1β、受容体タンパク質TREM2によって引き起こされ、永続する多くの異常な分子経路が神経炎症に関与していることを示している。ミクログリアとアストロサイトは、神経炎症の主要な推進因子であり、制御因子である。生理的条件下では、それらは神経伝達とシナプスの恒常性のために重要です。ADでは、グリア細胞がアミロイドβとタウの蓄積と相乗効果を発揮し、自己強化的な方法でシナプス毒性と神経変性を駆動する過剰発現の炎症反応を維持するその病態生理学的進化の間に転換点があります。治療上の理由があるにもかかわらず、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を含む抗炎症作用を有する化合物を対象としたこれまでの臨床試験では、主要な有効性評価項目を達成していませんでした。標的集団の同定やメカニズムの証明のための診断精度やバイオマーカーの不足など、試験デザインの問題が、この否定的な結果を部分的に説明している可能性が考えられる。しかし、最近のメタアナリシスでは、NSAIDsの潜在的な生物学的効果が示唆されている。この点で、神経炎症の流体バイオマーカー候補は、TREM2、IL-1β、MCP-1、IL-6、TNF-α受容体複合体、TGF-β、YKL-40などの分析・臨床検証が行われている。PETラジオリガンドを用いて、神経炎症の縦断的な領域の探索を行っています。脳神経炎症性エンドフェノタイプ（ニューロイメージングマーカー）とともに、異なる分子経路（体液マトリックス）を追跡するバイオマーカーは、神経炎症と他のAD病態生理学的メカニズムの間の時間的・空間的ダイナミクスを解き明かすことができる。頑健なバイオマーカー-薬物共同開発パイプラインは、神経炎症性標的に直接または間接的に作用し、疾患修飾効果を示す新世代化合物を試験する大規模臨床試験の充実を期待されています：新規NSAIDs、AL002（抗TREM2抗体）、抗Aβプロトフィブリル（BAN2401）、AL003（抗CD33抗体）。次のステップとして、画期的でマルチモーダルな技術とシステムバイオロジーのアプローチを駆使して、精密医療の枠組みの中で神経炎症をターゲットとした個別化された治療法を開発していくことを目指しています。
Neuroinflammation commences decades before Alzheimer's disease (AD) clinical onset and represents one of the earliest pathomechanistic alterations throughout the AD continuum. Large-scale genome-wide association studies point out several genetic variants-, and -potentially linked to neuroinflammation. Most of these genes are involved in proinflammatory intracellular signaling, cytokines/interleukins/cell turnover, synaptic activity, lipid metabolism, and vesicle trafficking. Proteomic studies indicate that a plethora of interconnected aberrant molecular pathways, set off and perpetuated by TNF-α, TGF-β, IL-1β, and the receptor protein TREM2, are involved in neuroinflammation. Microglia and astrocytes are key cellular drivers and regulators of neuroinflammation. Under physiological conditions, they are important for neurotransmission and synaptic homeostasis. In AD, there is a turning point throughout its pathophysiological evolution where glial cells sustain an overexpressed inflammatory response that synergizes with amyloid-β and tau accumulation, and drives synaptotoxicity and neurodegeneration in a self-reinforcing manner. Despite a strong therapeutic rationale, previous clinical trials investigating compounds with anti-inflammatory properties, including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), did not achieve primary efficacy endpoints. It is conceivable that study design issues, including the lack of diagnostic accuracy and biomarkers for target population identification and proof of mechanism, may partially explain the negative outcomes. However, a recent meta-analysis indicates a potential biological effect of NSAIDs. In this regard, candidate fluid biomarkers of neuroinflammation are under analytical/clinical validation, i.e., TREM2, IL-1β, MCP-1, IL-6, TNF-α receptor complexes, TGF-β, and YKL-40. PET radio-ligands are investigated to accomplish and longitudinal regional exploration of neuroinflammation. Biomarkers tracking different molecular pathways (body fluid matrixes) along with brain neuroinflammatory endophenotypes (neuroimaging markers), can untangle temporal-spatial dynamics between neuroinflammation and other AD pathophysiological mechanisms. Robust biomarker-drug codevelopment pipelines are expected to enrich large-scale clinical trials testing new-generation compounds active, directly or indirectly, on neuroinflammatory targets and displaying putative disease-modifying effects: novel NSAIDs, AL002 (anti-TREM2 antibody), anti-Aβ protofibrils (BAN2401), and AL003 (anti-CD33 antibody). As a next step, taking advantage of breakthrough and multimodal techniques coupled with a systems biology approach is the path to pursue for developing individualized therapeutic strategies targeting neuroinflammation under the framework of precision medicine.
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