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ニコチンアミドおよびその代謝物であるN1-メチルニコチンアミドは、多嚢胞性卵巣症候群のラットモデルにおける脂肪組織および卵巣組織の内分泌異常および代謝異常を緩和する
Nicotinamide and its metabolite N1-Methylnicotinamide alleviate endocrine and metabolic abnormalities in adipose and ovarian tissues in rat model of Polycystic Ovary Syndrome.
PMID: 32298659 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109093.
抄録
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）は、一般的な内分泌疾患として、高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性、排卵障害、不妊症を伴う。PCOSに起因するインスリン抵抗性や高アンドロゲン血症などの標的疾患の管理には、メトホルミンのような各種適応外薬が使用されている。ニコチンアミド（NAM）は、ビスファチンおよびニコチンアミドN-メチルトランスフェラーゼ（NNMT）の基質として作用し、それぞれニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）およびN1-メチルニコチンアミド（MNAM）を生成します。MNAMは抗炎症、抗血栓、抗糖尿病薬として知られています。本研究では、レトロゾール誘発PCOSモデルラットの脂肪組織および卵巣組織を対象に、NAMおよびMNAMの代謝異常および内分泌異常への影響を評価した。その結果、MNAM及びNAMは発情周期異常を逆転させ、血清テストステロン値及びCYP17A1遺伝子発現を低下させることが示された。さらに、すべての治療因子が治療後のHOMA-IRを改善し、NAMはGLUT4の発現を有意に増加させ、visfatinの遺伝子発現を低下させた。また、MNAMはビスファチンおよびレジスチンの遺伝子発現を低下させた。また、すべての治療因子がAMPKの活性化に成功したことは注目に値する。以上のことから、本研究は、PCOSの治療にNAMとMNAMの有益な効果が報告された最初の研究である。さらに、我々の治療因子の緩和効果は、CYP17A1、ビスファチン、レジスチン、GLUT4の発現にAMPKが寄与していることから、AMPK依存的な方法で部分的に媒介されている可能性がある。PCOSにおけるMNAMおよびNAMの作用機序の解明にはさらなる研究が必要であるが、本研究の結果は、PCOSの治療に関する新規治療薬の発見が急務であることを示唆している。
Polycystic Ovary Syndrome (PCOS), as a common endocrine disorder is accompanied by hyperandrogenism, insulin resistance, ovulation problems, and infertility. Various types of off-label drugs like metformin have been used for the management of targeted problems caused by PCOS such as insulin resistance and hyperandrogenism. Nicotinamide (NAM) acts as a substrate of visfatin and Nicotinamide N-Methyltransferase (NNMT) leading to the generation of Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD) and N1-Methylnicotinamide (MNAM), respectively. MNAM is known as an anti-inflammatory, anti-thrombosis, and anti-diabetic agent. In this study, the effects of NAM and MNAM on metabolic and endocrine abnormalities were evaluated in the adipose and ovarian tissues of a letrozole-induced rat model of PCOS. Our results showed that MNAM and NAM reversed abnormal estrous cycle and reduced the serum testosterone levels and CYP17A1 gene expression. Furthermore, all therapeutic factors improved HOMA-IR after treatment and NAM significantly increased the expression of GLUT4 and decreased the gene expression of visfatin. Also, MNAM diminished the gene expression of visfatin and resistin. It is noteworthy that all the therapeutic factors successfully activated the AMPK. In summary, this study is the first study reported beneficial effects of NAM and MNAM on the treatment of PCOS. Additionally, the alleviative effects of our therapeutic factors may be partially mediated by the AMPK-dependent manner due to the contribution of the AMPK in the expression of CYP17A1, visfatin, resistin, and GLUT4. Although more studies are required to unravel the exact mode of actions of MNAM and NAM in the PCOS, the findings of the current study shed light on an urgent need for discovering novel therapeutic pharmaceuticals regarding the treatment of PCOS.
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