メタドンの精密処方に向けて。メサドン沈着の決定要因

Toward precision prescribing for methadone: Determinants of methadone deposition.

• Andrew H Talal
• Yuxin Ding
• Charles S Venuto
• Lindsay M Chakan
• Anthony McLeod
• Arpan Dharia
• Gene D Morse
• Lawrence S Brown
• Marianthi Markatou
• Evan D Kharasch

抄録

背景:

世界保健機関（WHO）はメタドンを必須薬物としてリストアップしているにもかかわらず、効果的な投与量の選択は、特に人種や少数民族の集団では困難である。治療薬未満の用量では離脱症状を引き起こす可能性があり、治療薬以上の用量では過剰摂取および死亡を引き起こす可能性がある。従来、CYP3A4が主要なメタドン代謝酵素であると考えられていたが、最近のデータではCYP2B6が主要な酵素であることが明らかになっている。CYP2B6には、代謝率に影響を与える民族的に関連した多型が存在する。我々の目的は、メタドン代謝に及ぼす遺伝的要因と非遺伝的要因の影響を調べることであった。

BACKGROUND: Despite the World Health Organization listing methadone as an essential medication, effective dose selection is challenging, especially in racial and ethnic minority populations. Subtherapeutic doses can result in withdrawal symptoms while supratherapeutic doses can result in overdose and death. Although CYP3A4 was conventionally considered the principal methadone metabolizing enzyme, more recent data have identified CYP2B6 as the principal enzyme. CYP2B6 has ethnically-associated polymorphisms that affect the metabolic rate. Our objective was to investigate the effects of genetic and nongenetic factors on methadone metabolism.

方法:

オピオイド使用障害の参加者100名を対象に、トラフ血漿中メタドン濃度を測定した。代謝物比（主要代謝物：2-エリデン-1,5-ジメチル-3,3-ジフェニルピロリジン（EDDP）÷メタドン濃度）を算出することでメタドン代謝を評価した。肝線維症およびステアトーシスを、過渡エラストグラフィおよび主にメタドン代謝に関与するCYP2B6対立遺伝子により評価した。97人の参加者のデータを混合効果モデルでモデル化した。

METHODS: We measured trough plasma methadone levels in 100 participants with opioid use disorder. We assessed methadone metabolism by calculating the metabolite ratio (major metabolite: 2-ethylidene-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidine [EDDP] divided by methadone concentration). We assessed hepatic fibrosis and steatosis by transient elastography and CYP2B6 alleles, principally responsible for methadone metabolism. Mixed effects models modeled the data in 97 participants.

結果:

参加者の大部分は男性（58％）、少数派（61％アフリカ系アメリカ人）、非ヒスパニック系（68％）であった。40％はHCV単独感染者、40％は未感染者、20％はHCV/HIV共感染者であった。女性の性は、(R)-および(S)-メタドン代謝に有意な影響を及ぼした（それぞれp = 0.016およびp = 0.044）。CYP2B6機能喪失（LOF）対立遺伝子は（S）-メタドン代謝に有意な影響を与えた（p = 0.012）。体格指数（BMI）は（R）-メタドン代謝に有意に影響した（p = 0.034）。メタドン代謝は、男性、LOF対立遺伝子を持つ個体、BMIが高い個体では低いようであった。

RESULTS: Participants were largely male (58%), minority (61% African American) and non-Hispanic (68%). Forty percent were HCV mono-infected, 40% were uninfected, and 20% were HCV/HIV co-infected. Female sex had significant effects on (R)- and (S)-methadone metabolism (p = 0.016 and p = 0.044, respectively). CYP2B6 loss of function (LOF) alleles significantly affected (S)-methadone metabolism (p = 0.012). Body mass index (BMI) significantly affected (R)-methadone metabolism (p = 0.034). Methadone metabolism appeared to be lower in males, in individuals with LOF alleles, and elevated BMI.

結論:

遺伝学的解析は、特にマイノリティ集団においては、個別化された治療を提供するために不可欠である。主要なメタドン代謝酵素についてはまだ議論の余地があるが、我々の結果は、性別、CYP2B6遺伝子型、およびBMIを多変量モデルに組み込んでメタドン投与アルゴリズムを作成すべきであることを示唆している。メタドン投与アルゴリズムは、投薬を容易にし、患者の満足度を向上させ、過剰摂取の可能性を減少させるはずである。

CONCLUSIONS: Genetic analysis, especially in minority populations, is essential to delivering individualized treatments. Although the principal methadone metabolizing enzyme remains controversial, our results suggest that sex, CYP2B6 genotype, and BMI should be incorporated into multivariate models to create methadone dosing algorithms. Methadone dosing algorithms should facilitate medication delivery, improve patient satisfaction, and diminish overdose potential.