一過性新生児乳酸アシドーシスの常染色体優性遺伝：1 症例報告

Autosomal dominant transmission of transient neonatal lactic acidosis: a case report.

• Emily B Mardian
• Matthew A Lines
• Gregory P Moore

抄録

背景:

乳酸アシドーシスは新生児によくみられる所見であり、ミトコンドリア機能不全はしばしば組織の低灌流、呼吸不全、および/または敗血症の二次的なものである。原発性（非生理的）乳酸アシドーシスは比較的まれであり、ミトコンドリアのエネルギー代謝の先天的エラーの存在を示唆している。最適な医学的管理と正確な予後予測には、特定の患者における乳酸アシドーシスの病因を正しく決定することが必要である。残念ながら、原発性乳酸アシドーシスを呈する新生児の遺伝的診断は稀であり、非常に変化に富んでいる。ミトコンドリアは、1000以上の異なる核内遺伝子の産物を組み込んだ複雑な分子機械である。そのため、原発性乳酸アシドーシスは高い遺伝的不均一性を特徴としており、現在ではほとんどの症例で特異的な遺伝的診断には至っていません。新生児期に発症するミトコンドリア症のほとんどは常染色体劣性遺伝であり、予後は不良である。ここでは、複合体IV欠乏症による一過性の新生児高乳酸血症を優性遺伝で治癒した父娘の症例を詳述する。常染色体優性遺伝の良性一過性複合体Ⅳ型欠損症については、他に発表された報告はなかった。

BACKGROUND: Lactic acidosis is a common finding in neonates, in whom mitochondrial dysfunction is often secondary to tissue hypoperfusion, respiratory failure, and/or sepsis. Primary (non-physiological) lactic acidosis is comparatively rare, and suggests the presence of an inborn error of mitochondrial energy metabolism. Optimal medical management and accurate prognostication requires the correct determination of the etiology of lactic acidosis in a given patient. Unfortunately, genetic diagnoses are rare and highly variable for neonates presenting with primary lactic acidosis; individual case reports may offer the most promise for treatment considerations. The mitochondrion is a complex molecular machine incorporating the products of > 1000 distinct nuclear genes. Primary lactic acidoses are therefore characterized by high genetic heterogeneity and a specific genetic diagnosis currently remains out of reach in most cases. Most mitochondriopathies with neonatal onset follow autosomal recessive inheritance and carry a poor prognosis. Here we detail the case of a father and daughter with dominantly-inherited, resolving (i.e. transient) neonatal hyperlactatemia due to complex IV deficiency. We found no other published descriptions of benign transient complex IV deficiency with autosomal dominant inheritance.

事例発表:

両者とも原因不明の著明な乳酸アシドーシスを呈した新生児で、原発性ミトコンドリア障害を示唆していた。生後1週間以内に、血中乳酸値の上昇は正常化した。臨床成績および発育成績は正常であった。胎児の生化学的検査では、複雑なIV型呼吸鎖障害と一致する複数の異常が認められた。培養皮膚線維芽細胞では、乳酸-ピルビン酸比が上昇し、複合体IV活性が欠損し、ピルビン酸脱水素酵素とピルビン酸カルボキシラーゼ活性は正常であった。胎児と両親の全ゲノムシークエンシングでは、原因となる突然変異は確認されなかった。

CASE PRESENTATION: Both individuals presented as neonates with unexplained, marked lactic acidosis suggesting a primary mitochondrial disorder. Within the first weeks of life, elevated blood lactate levels normalized. Their clinical and developmental outcomes were normal. Biochemical studies in the proband showed multiple abnormalities consistent with a complex IV respiratory chain defect. Cultured skin fibroblasts showed an elevated lactate-to-pyruvate ratio, deficient complex IV activity, and normal pyruvate dehydrogenase and pyruvate carboxylase activities. Whole-exome sequencing of the proband and both parents did not identify a causative mutation.

結論:

我々は、このプローブドとその父親は、未確認の遺伝子のヘテロ接合性変化に起因する優性型の一過性新生児高乳酸血症を有しているように思われると結論付けている。この一過性新生児複合体IV欠損症は、原発性新生児高乳酸血症の鑑別診断において考慮されるべきである；注目すべき臨床的特徴は、常染色体優性遺伝および明らかに良性の産後経過を含む。本報告書は、新生児乳酸アシドーシスの鑑別診断の拡大を例証するものであり、両親とのコミュニケーションにおいて、医師によるカウンセリングと家族歴の利用の両方の重要性を強調している。

CONCLUSION: We conclude that the proband and her father appear to have a dominant form of transient neonatal hyperlactatemia due to heterozygous changes in an as-yet unidentified gene. This transient neonatal complex IV deficiency should be considered in the differential diagnosis of primary neonatal hyperlactatemia; notable clinical features include autosomal-dominant inheritance and an apparently benign postnatal course. This report exemplifies the growing differential diagnosis for neonatal lactic acidosis and highlights the importance of both physician counselling and the use of family history in communicating with parents.